С момента событий Borderlands, в которой игроки открыли секреты Хранилища, прошло 5 лет. Человек по прозвищу Красавчик Джек присвоил себе заслуги Охотников за Хранилищем, получил контроль над корпорацией Гиперион и объявил себя Диктатором Пандоры, взяв на себя ответственность за уничтожение Разрушителя (Destroyer). Обещав избавить планету от беззакония, Красавчик Джек начал кампанию по индустриализации планеты и уничтожению существующего населения колонистов. Главный символ правления Красавчика Джека — огромная база снабжения в виде буквы Н на орбите между Пандорой и её луной. База всегда видима и может доставить силы Гипериона в любую точку планеты. Задача новой команды Borderlands 2 - ликвидация Джека и возвращение мира на Пандору.
Borderlands 2 начинается с момента, когда четверо главных героев - по совместительству Искатели Хранилища (Vault Hunters) - выживают при крушении поезда во льдах Пандоры. Крушение организовано Красавчиком Джеком, который не желает видеть на планете конкурентов. Первое, что мы видим, очнувшись - это робот Железяка, болтающий с самим собой и увлеченно копающий могилу для нашего персонажа. После того, как Железяка поведает нам о себе и даст эхо-интерфейс, появляется сообщение от загадочного Ангела, который сообщит, что мы должны следовать за роботом, дабы он помог нам избавить Пандору от тирании корпорации.
Все четыре персонажа из первой части игры появятся в Borderlands 2 в качестве неигровых персонажей, каждый со своей историей и со своими заданиями, дополняющими основной сюжет.
Например, Роланд заключен в летающей клетке Н4Д3-Р4ТЛ (W4R-D3N), и игрок должен его спасти, сражаясь с бандитами и охранниками-роботами ГиперионН