Идея о том, что химические метки на генах могут влиять на их экспрессию без изменения последовательности ДНК, как это ни удивительно, является предметом учебников. Явление, эпигенетика, теперь пришло к мессенджеру РНК (мРНК), молекуле, которая переносит генетическую информацию от ДНК на фабрики по производству белка в клетке. На конференции в прошлом месяце исследователи обсудили доказательства того, что эпигенетика РНК также важна для экспрессии генов и заболеваний, и описали новую химическую модификацию, связанную с лейкемией.
Исследования показали, что эпигенетические метки украшают мРНК, как рождественские огни на заборе. Клетка использует метки «чтобы определить, где, когда и сколько [связанного] белка должно быть сгенерировано», заявил на конференции биолог РНК Педро Батиста из Национального института рака (NCI) в Бетесде, штат Мэриленд. Более того, говорит Майкл Харас из онкологического центра Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке, модификации мРНК «могут влиять на жизнеспособность клеток, независимо от того, делятся ли клетки, рак, неврологические заболевания». Они предоставляют многообещающие рекомендации для разработчиков лекарств. И, добавляет он, «есть так много [других] болезней, в которых эти вещи могут быть важны, на которые люди даже не смотрят».
О модифицированных мРНК сообщалось в 1970-х годах, но к 2008 году они были в значительной степени забыты. Затем Чуан Хе из Чикагского университета, Сами Джаффри из Weill Cornell Medicine и Гидеон Рехави из Тель-Авивского университета в Израиле по-новому взглянули. Их команды сосредоточились на одной модификации мРНК, называемой m 6 A: метильная группа - простая химическая единица - присоединенная к некоторым основаниям аденина молекулы РНК. Его группа показала, что известный фермент удаляет эту модификацию мРНК, указывая на то, что m 6 A играет важную биологическую роль, а группы Джаффри и Рехави разработали инструменты картирования, которые показали, что она широко распространена. До начала работы исследователи знали, что эпигенетические метки мРНК были там, но «они просто не знали, как на самом деле их искать», - говорит исследователь NCI Шалини Обердерффер.
По крайней мере, из полдюжины модификаций мРНК m 6 A является наиболее изученным. Когда белки, называемые ридерами, прикрепляются к нему, они направляют судьбу маркированной мРНК, которая может сильно различаться.
Например, m 6 A повышает экспрессию генов, необходимую для правильной дифференцировки эмбриональных стволовых клеток в клетки разных типов. Но в стволовых клетках крови m 6 A ограничивает дифференцировку. При лейкозе - заболевании стволовых клеток крови, которое не работает, - m 6 A поддерживает заболевание, поддерживая клетки в состоянии стебля. В 2017 году три группы, включая Kharas, независимо показали, что удаление фермента, который помещает m 6 A в мРНК, убивает опухолевые клетки при остром миелобластном лейкозе. По крайней мере три биотехнологические компании в настоящее время разрабатывают экспериментальные препараты для блокирования таких ферментов.
На этой встрече Тони Коузаридес из Кембриджского университета в Великобритании сообщил о новой модификации мРНК и связанном с ней ферменте, который вызывает лейкоз. «Я подозреваю, что будет много, намного больше» ссылок на лейкемию, сказал он.
М 6 А также оказался критическим в мозге. Через своих читателей он контролирует точное время образования новых нейронов во время развития у мышей и позволяет аксонам восстанавливаться после повреждения нерва. Модификация также улучшает память. Когда его команда выбила ген у читателя m 6 A у мышей, у остальных нормальных животных были дефекты памяти. Инъекция вируса, несущего нормальный ген ридера, полностью изменила эффект. И когда исследователи химически стимулировали нейроны имитировать добавление новой памяти, они видели взрыв синтеза белка, который зависел от m 6 A, о чем они сообщили в прошлом году в Nature .
Несколько лет назад Обердоерфер предположил, что клетки могут использовать другую простую химическую единицу, ацетильную группу, на мРНК. В прошлом году ее команда сообщила в Cell, что многие основания мРНК цитозина ацетилированы. Это изменение усиливает трансляцию, стабилизируя молекулы и, возможно, также помогая мРНК совмещаться с правильными переносимыми РНК (тРНК), небольшими молекулами РНК, которые читают мРНК и добавляют аминокислоту в растущую белковую цепь. Когда мРНК и тРНК дополняют друг друга, они связываются, вызывая добавление аминокислоты. Но система не точна - существует гораздо больше возможных последовательностей мРНК, чем тРНК, поэтому тРНК должны каким-то образом находить (и связываться) некоторые мРНК, которые не совпадают.
Команда Обердерфера нашла ключ к разгадке: ацетилированная мРНК-основа часто находится там, где тРНК должна распознавать мРНК, несмотря на несоответствие. Исследователи обнаружили, что присутствие РНК-модификации значительно ускоряет трансляцию генов. Обердероффер не считает, что модификация необходима для правильного распознавания мРНК-тРНК, но она может усиливать связывание. «Я думаю, мы узнаем, что генетический код, какой мы его знаем, не является статичной сущностью», - говорит она.
Как и в других областях исследований, эпигенетика РНК (также известная как эпитранскриптомика) имеет своих скептиков. В 2016 году одна группа сообщила в Nature, что обнаружила новую модификацию, m 1 A, в более чем 7000 сайтов в клеточном комплементе мРНК. Но через год в том же журнале другая группа утверждала, что существует не более 15 сайтов мРНК m 1 A. «Из-за этого все в сообществе молекулярной биологии немного подозрительно относятся к достоверности этих модификаций [мРНК]», - говорит Джаффри.
Другие споры бушуют по поводу функций ключевых ферментов и белков-читателей. Но эпитранскриптомика развивается быстро. «Нам просто нужно… гораздо больше знаний об этих вещах», - говорит он. «Мы должны оставаться непредубежденными. Поле все еще очень молодо ».