Артём, главный герой игры, вместе с человеком по имени Мельник поднимаются из Метро-2 через концертный зал имени Королёва. Они оказываются наверху, на руинах Москвы. Неподалёку располагается Останкинская телебашня, куда они и держат свой путь. На поверхности герои встречают трёх людей из отряда Мельника, после чего на группу нападают мутанты…
Завязка
События игры переносятся за восемь дней до битвы у Останкинской телебашни, начавшись с пробуждения Артёма на станции метро ВДНХ. Станция стала его родным домом после того, как его сюда привёл отчим по Александр Сухой. Он познакомил Артёма с человеком по имени Хантер, который впоследствии помогал отбивать атаки мутантов. По словам Сухого, атаки являются не столь опасными по сравнению с угрозой появления «чёрных» — таинственных гуманоидных существ, проникающих через выход станции Ботанический Сад. «Чёрные» могут негативно воздействовать на психику людей на расстоянии и использовать свою психическую энергию, преобразовывая её в физическую энергию большой мощности. Хантер пытается выяснить больше об этих существах и найти способы уничтожить их. Перед уходом со станции Хантер даёт Артёму жетон сталкера, поручая отправиться в Полис, — наиболее могущественную группу станций в метрополитене, — и попросить помощи у Мельника в случае, если сам Хантер не вернётся на следующий день.
Бурбон и Хан
Когда становится ясно, что возвращения Хантера ему уже не дождаться, парень начинает свой путь в Полис. Со станции ВДНХ он завербовывается на караван до станции Рижская. В обходном тоннеле караван столкнулся с аномалией и последовавшей за ней атакой упырей. С трудом добравшись до станции, Артём сталкивается с мелким бандитом Бурбоном, который предлагает ему стать напарником в походе до станции Сухаревская. Пробравшись через опасные тоннели, населённые бандитами и мутантами, напарники попадают на станцию Проспект мира, откуда Артём впервые за много лет попадает на поверхность. После того, как герой игры и его напарник попадают через вентиляционную шахту на Сухаревскую, Бурбона ловят бандиты. Добравшись к хозяину станции, Артём смог спасти напарника, однако главарь бандитов убивает Бурбона. Тут появляется Хан — загадочный человек, тайно помогавший Артёму на Сухаревской. Отправившись вместе с Ханом, Артём исследует опасное место — заброшенные туннели, которые живые существа предпочитают обходить стороной. Потом оба прибывают на Тургеневскую — проклятую станцию, которая регулярно подвергается атакам мутантов. Артём спасает жителей станции, после чего Хан отправляет Артёма на станцию Кузнецкий Мост.
Война
Кузнецкий Мост — независимая станция, однако на ней множество агентов коммунистической Красной Линии. Попав на неё, Артём сразу же вызывает подозрение и едва был арестован, но его спасает друг Хана, Андрей Мастер. Выбраться из станции можно было только отправившись на линию фронта. Артём, при помощи Андрея, тайно пробирается в багажное отделение дрезины. Отправившись на передовую, он оказывается в самом центре боя между коммунистами и неонацистами. Во время боя он попадает в плен к нацистам, которые готовятся казнить Артёма, но в последний момент его спасают два сталкера — Ульман и Павел. Артём показывает им жетон Хантера, и Ульман приказывает Павлу отвести Артёма на так называемую Чёрную станцию, где они должны будут позднее встретиться. Павел и Артём крадут бронированную дрезину и пытаются проехать через блок-посты, выдавая себя за нацистов. Их обман раскрывают и начинают преследовать в туннелях на дрезинах и танке. По пути Павла убивают напавшие мутанты, а Артём добирается до станции Павелецкая, где принимает участие в обороне станции от нашествия мутантов. Но нагрянувшая аномалия уничтожает защитников станции. Выживший после аномалии Артём отправляется на уже покинутую людьми станцию Павелецкую, где сталкивается с выжившим ребёнком по имени Саша, с которым он добирается до эвакуированных жителей. Приведя Сашу к матери, Артём выбирается на поверхность. По дороге к Чёрной станции он сталкивается с фашистским аванпостом — стало ясно, что станция уже оккупирована врагами. На Чёрной станции Артём встречается с Ульманом, с которым он отправляется в Полис.
Полис и Д6
В Полисе Артём показывает жетон Хантера Мельнику, рассказывает совету станции про угрозу и просит помощи. Однако Совет в помощи отказывает ввиду недостатка ресурсов и людей, которые требуются для войны с фашистами, да к тому же считает Артёма суеверным парнем с окраины. Надежда появляется, когда Мельник обещает свою помощь в борьбе с чёрными и спасении ВДНХ, тем самым спасая и остальные станции. Мельник планирует найти Д6 (Метро-2), чтобы добраться до ракетных установок и уничтожить логово чёрных. Точный вход в Д6 был потерян в результате ядерного удара, поэтому сталкерам приходится выбираться на поверхность и идти в Российскую государственную библиотеку, чьи военные архивы хранят документацию о расположении Д6. Из-за ранения Данилы, одного из сталкеров, Артёму пришлось отыскать архив самому, пробираясь через опасные места библиотеки, населённые агрессивными мутантами — «библиотекарями». Найдя документацию и выйдя из библиотеки, Артём встречается с Мельником и Ульманом, с которыми он уезжает в базу Ордена, расположенную в церкви на поверхности. Там он вновь встречает Хана, который предостерегает Артёма от опрометчивых решений и насилия. Собрав отряд из шести человек, среди которых хороший техник Владимир, Артём и Мельник отправляются в тоннели, на поиски Д6. Открыв запечатанные гермодвери, ведущие в тайный комплекс, отряд сталкивается с ордами упырей, однако с потерями отбивается. В Д6 выжившие сталкеры находят ракетный командный центр, но в нём не оказывается электропитания. Артёму и Мельнику приходится вручную перезапустить реактор центра. Добравшись до реактора, Артём и Мельник сталкиваются с некой биомассой, которая, вероятно, является результатом мутации биологического оружия. Биомасса не даёт Артёму и Мельнику запустить реактор с пульта, и Артём запускает реактор вручную, удалив краном замедляющие стержни в рабочей зоне реактора. Это лишает биомассу энергии, но не убивает её окончательно. Добравшись до поезда, Артём берёт навигационную установку с лазерным целеуказателем и вместе с Мельником с помощью монорельса отправляются к Останкинской телебашне.
Далее игра продолжает пролог. Единственные выжившие после нападения мутантов, Мельник и Артём, оставив Владимира за компьютером управления и Ульмана для его охраны в комплексе, собираются разместить лазерный целеуказатель для ракет из Д6. Для этого нужно забраться на самую высокую точку Останкинской телебашни. В течение похода Мельника ранит демон. Артёму предстоит в одиночку завершить путешествие.