В начале XVI века татарские ханства часто тревожили московские границы, но при Иване IV Россия серьёзно укрепила свои рубежи на востоке. Первый поход на Казань состоялся в 1545 году, но тогда русские были разбиты. В конце августа 1552 года 150-тысячное русское войско, оснащённое 150 пушками, осадило Казань. В результате штурма город пал, хан Едигер сдался в плен.
В 1554 году астраханский хан Дервиш-Али признал власть над собой московского правителя, но вскоре обратился за покровительством к Крыму. В ответ московские полки в 1556 году подошли к Астрахани. Дервиш-Али бежал, а его столица сдалась без боя. В Астрахань был посажен московский воевода.
После покорения Казани и Астрахани Ногайская Орда, расположенная в Приуралье и на Северном побережье Каспийского моря, добровольно признала власть московского царя. К 1557 году в состав России вошла Башкирия. Теперь Поволжье полностью контролировалось Россией.
Форпостом продвижения русских в Сибири было Приуралье, которым владели купцы Строгоновы. Правитель Сибирского ханства хан Кучум отказался платить дань России и убил русского посла. Тогда Строгоновы пригласили казаков для защиты своих владений. Казачий отряд в 750 человек под предводительством атамана Ермака в 1581 году двинулся за Урал и выиграл первые столкновения.
Сибирские татары почти не знали огнестрельного оружия и боялись его. Кучум выслал навстречу непрошеным гостям 10-тысячное войско. Решающая битва произошла недалеко от ханской столицы Кашлык. В жестокой сече полегло много казаков и ещё больше татарских воинов. Кучум с остатком верных ему людей бежал, Сибирское ханство перестало существовать.
К концу следующего, XVII столетия Россия вышла на крайние восточные рубежи государства - к Тихому океану. Русские продвигались на восток двумя путями: вдоль северных морей и вдоль южных сибирских границ. Наибольшую известность получили походы казака Семёна Дежнёва, служилого человека Василия Пояркова и купца Ерофея Хабарова. Дежнёв в 1648 году на нескольких судах вышел в открытое море на севере и первым из мореплавателей обогнул восточное побережье Северной Азии, обнаружив пролив, отделяющий Сибирь от Северной Америки ( позже пролив получил имя исследователя И.И.Беринга ).
Поярков с отрядом в 132 человека двигался посуху вдоль южной сибирской границы. В 1645 году он по реке Амуру вышел в Охотское море. Хабаров пытался закрепиться на амурских берегах, где построил город Албазин.
Перед штурмом Казани в русском лагере был грандиозный молебен в честь праздника Покрова Богородицы. Дружины в бой вёл сам Иван Грозный, блеснули храбростью многие воеводы. Казань пала после того, как русские взорвали участок городской стены.