Как увеличить выживаемости и повысить качество жизни пациентов со злокачественными опухолями головного мозга? Ответ, возможно, найдется сам собой после внедрения новых методов лечения, особенно тех, которые повышают эффективность современных методов лечения без увеличения токсических побочных эффектов. В наше время быстро накапливаются данные о новых методов лечения. Это дает мощный импульс для продолжения работы, направленной на выяснение механизмов, посредством которых кетогенная диета оказывает противораковое действие, а также на необходимость разработки контролируемых клинических исследований, которые позволят пролить свет на наиболее эффективный способ применения метаболической терапии в сочетании со стандартной терапией для лечения злокачественных заболеваний.
Метаболизм опухоли и кетогенная диета: новые подходы к терапии опухолей
Злокачественные опухоли головного мозга являются разрушительными, несмотря на агрессивные методы лечения, такие как хирургическая резекция, химиотерапия и лучевая терапия. Средняя продолжительность жизни пациентов с недавно диагностированной глиобластомой составляет приблизительно 18 месяцев. Ясно, что увеличение выживаемости пациентов с опухолями головного мозга требует разработки новых методов лечения, особенно тех, которые улучшают доступные в настоящее время способы лечения и / или ограничивают рост опухоли. Одной из новых терапевтических областей является метаболическая дисрегуляция, которая приводит к увеличению потребности в глюкозе в опухолевых клетках. Это явление говорит о том, что снижение роста опухоли может быть достигнуто за счет снижения доступности глюкозы, что может быть достигнуто с помощью фармакологических средств или с помощью кетогенной диеты с высоким содержанием жиров. Как следует из названия, это обеспечивается увеличение кетонов крови для поддержания энергетических потребностей нормальных тканей. До клиническая работа ряда лабораторий показала, что кето диета действительно уменьшает рост опухоли in vivo. Кроме того, показано, что кетогенная диета уменьшает ангиогенез, воспаление, пери-опухолевые отеки, миграцию и инвазию. Кроме того, эта диета может усиливать активность лучевой и химиотерапии в мышиной модели глиомы, тем самым увеличивая выживаемость. Дополнительные исследования in vitro показали, что увеличение кетонов, таких как β-гидроксибутират (βHB), в отсутствие снижения уровня глюкозы может также ингибировать рост клеток и потенцировать эффекты химиотерапии и радиации. Таким образом, хотя мы только начинаем понимать плюрипотентные механизмы, посредством которых кетогенная диета влияет на рост опухоли и реакцию на традиционные методы лечения, новые данные обеспечивают сильную поддержку использованию кето диеты в лечении злокачественных глиом.
Человеческая злокачественная глиома является смертельно опасным заболеванием, обусловленным, в частности, ограниченностью доступных в настоящее время методов лечения, включающих хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию. Средняя выживаемость пациентов с мультиформной глиобластомой (ГБМ) составляет 1,5 года, а опухоли центральной нервной системы являются наиболее распространенной солидной опухолью в педиатрической популяции. Поэтому первостепенное значение имеет разработка новых терапевтических стратегий для больных раком мозга, особенно тех, которые могут повысить эффективность существующих вариантов лечения без повреждения нормальной ткани головного мозга. Прогресс в нашем понимании биологии этих опухолей привел к увеличению числа целевых терапий в доклинических и клинических исследованиях (Roesler et al., 2010; Nicholas et al., 2011; Niyazi et al., 2011). Хотя эти методы лечения могут оказаться несколько эффективными, гетерогенность этой опухоли часто препятствует тому, чтобы целенаправленные молекулы были обнаружены на всех клетках опухоли, таким образом снижая эффективность этих обработок. Напротив, одним признаком, который разделяют практически все опухолевые клетки, является изменение метаболизма.
Метаболизм опухолей
Изменения в метаболизме раковых клеток, которые мы теперь называем «эффектом Варбурга» или аэробным гликолизом, были впервые описаны Warburg et al. (1927). Раковые клетки используют гликолиз для обеспечения энергии и биомолекул независимо от наличия кислорода. Это приводит к получению меньшего количества молекул АТФ на молекулу глюкозы, и, таким образом, опухолевым клеткам требуется большое количество глюкозы. Этот сдвиг в направлении увеличения гликолитического потока в цитозоле и в сторону от цикла трикарбоновой кислоты и окислительного фосфорилирования в митохондриях происходит очень рано при опухолевом генезе. Это позволяет обеспечить быструю клеточную пролиферацию даже в условиях гипоксии и в присутствии дисфункциональных митохондрий. С момента открытия Варбурга, метаболизм представляет интерес для онкологического поля, но его часто омрачают открытия онкогенов, генов-супрессоров опухолей, пути роста факторов роста, молекулярных подтипов рака и т. Д. Возросший интерес к метаболизму в качестве центральной темы В раке, и мы продолжаем находить, что метаболические пути пересекаются и часто регулируют ключевые компоненты инициации опухоли, прогрессирования и ответа терапии (Clark et al., 2016; Pavlova and Thompson, 2016). Фактически, измененный метаболизм сам по себе называется признаком рака (Hanahan and Weinberg, 2011; Cantor and Sabatini, 2012; Ward and Thompson, 2012) в дополнение к участию практически во всех раковых признаках, описанных в семенной Статья Ханахана и Вайнберга (2011) (Рисунок 1; Льюис и Абдель-Халеум, 2013 год).
Термин «метаболическое ремоделирование» использовался для описания метаболических изменений, которые могут произойти в раковых клетках (Obre и Rossignol, 2015), и, как известно, связанные с онкогеном пути пересекаются с и изменяют метаболические пути. Например, белок-супрессор опухоли р53, который играет ключевую роль в клеточных реакциях на гипоксию, повреждение ДНК и активацию онкогенов, как известно, регулирует гликолиз и способствует поддержанию целостности митохондрий (Olovnikov et al., 2009; Madan et al. 2011, Puzio-Kuter, 2011, Kim and Kim, 2013, Iurlaro и др., 2014, Barron и др., 2016). Еще одна важная связь между метаболизмом и ростом опухолей - это регуляция c-MYC. Чрезмерная экспрессия c-MYC происходит в широком разнообразии видов рака, включая глиомы. C-MYC является многофункциональным фактором транскрипции, и список его генов-мишеней включает те, которые участвуют как в клеточной пролиферации, так и в клеточном метаболизме (Miller et al., 2012; Zwaans and Lombard, 2014; Altman et al., 2015; Hsieh et. Al., 2015; Stine et al., 2015). Было обнаружено, что помимо стимуляции гликолиза c-MYC активирует глутаминолиз и синтез липидов из цитрата (Obre and Rossignol, 2015).
Кетогенная диета: обзор и доклинические данные
KD - это диета с низким содержанием жиров и белков с высоким содержанием жиров, используемая для лечения рефрактерной эпилепсии ( Kim and Rho, 2008 ; Cross, 2013 ). Было показано, что он обладает нейропротекторным эффектом, и в настоящее время проводятся исследования для определения его эффективности при ряде неврологических расстройств, включая эпилепсию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нарушения сна, головную боль, черепно-мозговую травму, боковой амиотрофический склероз, боль и аутизм ( Мазино и Раскин, 2013 ; Гано и др., 2014). KD увеличивает кетоны крови и снижает уровень глюкозы в крови, имитируя физиологический ответ на голодание, что приводит к высоким показателям окисления жирных кислот и увеличению выработки ацетил-кофермента A (ацетил-КоА). Когда количество ацетил-КоА превышает способность цикла трикарбоновых кислот использовать его, происходит увеличение производства кетоновых тел β-гидроксибутирата (βHB) и ацетоацетата (ACA), которые можно использовать в качестве источника энергии. в нормальном мозге ( Veech et al., 2001 ; Cahill and Veech, 2003 ; Vanitallie and Nufert, 2003 ; Morris, 2005 ; Gasior et al., 2006). Поскольку нормальные клетки с готовностью используют кетоны в качестве альтернативного источника энергии, маловероятно, что они снижают уровень глюкозы. Напротив, метаболические изменения, обнаруживаемые в раковых клетках, как правило, уменьшают их способность быть «гибкими» по отношению к своему первичному источнику энергии, и, следовательно, им требуется глюкоза ( Tisdale and Brennan, 1983 ; Seyfried and Mukherjee, 2005 ; Zhou et al. , 2007 ; Maurer и др., 2011 ; Сейфрид и др., 2011 ; Сейфрид, 2012 ). Снижая доступность глюкозы к раковым клеткам и предоставляя кетоны в качестве альтернативного источника энергии для нормальных клеток, KD может воздействовать на эффект Варбурга в высокогликолитических опухолях, таких как злокачественные глиомы.
Использование метаболических изменений для терапии опухолей головного мозга было защищено Seyfried et al. (2011) . Они использовали модели опухолей мышей VM ( Shelton et al., 2010 ) и CT-2A ( Marsh et al., 2008 ), чтобы показать, что КД, особенно когда он вводится в ограниченных количествах, продлевает выживаемость. Д'Агостино и его коллеги добавили гипербарические добавки с кислородом и кетоном, чтобы продемонстрировать снижение роста опухолевых клеток и распространения метастаз в модели метастатической опухоли ВМ ( Poff et al., 2014 , 2015 ). Мы использовали сингенную внутричерепную модель GL261-luc / albino C57 / Bl6, чтобы продемонстрировать, что CR не был необходим для противоопухолевых эффектов KD ( Stafford et al., 2010), особенно при использовании композиции 4: 1 жир: углевод плюс белок ( Scheck et al., 2012 ; Woolf et al., 2015 ; Lussier et al., 2016 ). Недавно Martuscello et al. (2016) продемонстрировали ингибирование роста глиомных стволовых клеток in vitro и in vivo с помощью диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов.
KD и аналогичные диеты, используемые в качестве монотерапии, оказывают плюрипотентный эффект на рост опухолей как in vitro, так и in vivo, который может зависеть, по крайней мере частично, от модельной системы, специфического метаболического вмешательства и молекулярных основ самой опухоли. ( Freedland et al., 2008 ; Otto et al., 2008 ; Mavropoulos et al., 2009 ; Stafford et al., 2010 ; Kim HS et al., 2012 ; Caso et al., 2013 ; Poff et al., 2013 , 2015 ; Simone et al., 2013 ; Lv et al., 2014 ; Shukla et al., 2014 ;Хао и др., 2015 ; Woolf et al., 2015 ). Кроме того, точный состав рациона также может изменить его действие, и существуют исследования некоторых видов рака, в которых специально рассматриваются полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), в частности класс омега-3, из-за их противораковых свойств ( Sauer et al. , 2007 ; Pifferi et al., 2008 ; Wang et al., 2012 , 2016 ; Hofmanova et al., 2013 ; Abel et al., 2014). Поразительная особенность работы, проделанной до настоящего времени в ряде модельных систем с использованием различных диетических вмешательств, заключается в том, что изменения в метаболизме имеют далеко идущие последствия для опухолевых клеток, опухолей и микроокружения опухоли. Исследования показали снижение скорости роста, как и следовало ожидать, однако, есть также изменения в образовании активных форм кислорода и окислительного стресса ( Stafford et al., 2010 ; Milder and Patel, 2012 ; Allen et al., 2013 ), ангиогенез ( Zhou et al., 2007 ; Jiang and Wang, 2013 ; Woolf et al., 2015 ), гипоксия ( Maurer et al., 2011 ; Poff et al., 2015 ; Woolf et al., 2015), воспаление и периопухолевый отек ( Mavropoulos et al., 2009 ; Woolf et al., 2015 ), метастазирование и инвазия ( Gluschnaider et al., 2014 ; Lv et al., 2014 ; Hao et al., 2015 ; Poff et al., 2015 ) и экспрессия различных транскрипционных и посттранскрипционных модуляторов, таких как NF-κB ( Woolf et al., 2015 ) и микроРНК ( Pazmandi et al., 2015 ).
Кето диета в сочетании со стандартной терапией
Хотя данные свидетельствуют о том, что KD обеспечивает противоопухолевые преимущества самостоятельно, возможно, наиболее эффективное использование KD сочетается со стандартными методами лечения рака, такими как лучевая и химиотерапия ( Allen et al., 2014 ). KD значительно улучшил выживаемость на мышиной модели злокачественной глиомы в сочетании с темозоломидом (TMZ) по сравнению с одним из методов лечения (Figure 2 ; Scheck et al., 2011).). Используя биолюминесцентную, сингенную внутричерепную модель злокачественной глиомы, было показано, что KD значительно усиливает противоопухолевый эффект лучевой терапии. Фактически, 9 из 11 животных, содержавшихся на кетогенной диете и получавших облучение, имели полную и устойчивую ремиссию своих имплантированных опухолей, даже после того, как они вернулись к стандартной диете для грызунов (рис. 2 ; Abdelwahab et al., 2012 ). Аллен и соавт. (2013) сообщили о сходных результатах, когда кето диета сочетается с лучевой терапией и химиотерапией в модели ксенотрансплантата рака легкого. То есть они обнаружили снижение скорости роста опухоли и увеличение выживаемости. Обнаружено, что CR и кратковременное голодание также являются синергетическими с радиацией и другими противораковыми средствами как в доклинических, так и в клинических исследованиях (Раффагелло и др., 2008 , 2010 ; Lee et al., 2010 , 2012 ; Safdie et al., 2012 ; Champ et al., 2013 , 2014 ; Салех и др., 2013 ; Клемент и Чамп, 2014 ).
Внимание! Перед началом применения кетогенной диеты проконсультируйтесь с врачем!