С самого детства Марк болел дислексией. Это сильно усложняло его обучение в школе и актерской студии, развивая депрессию. Пока Руффало жил в Лос-Анджелесе у него был лучший друг по имени Майкл. Марк говорил, что Майкл был единственным кому было так же грустно и с кем можно было поговорить. 1994 году жизнь Майкла оборвалась от собственных рук. Именно в этот момент Марк понял, что смерть - это не спасение. С помощью актерской игры, Марк двигался все дальше и дальше от своей прошлой депрессии. Ему так же помогала медитация.
После того, как Марку приснился сон, что у него опухоль головного мозга, он прошел компьютерную томографию и оказалось, что у него за ухом опухоль, размером с мячик для гольфа. Все это было в то время, когда Марк с супругой ожидали ребенка. Через несколько недель после рождения ребенка, Марк перенес операцию. Хоть операция и прошла успешно, Марк перестал слышать левым ухом и его левая сторона лица была парализована. Из-за осложнений, Марк опять впал в депрессию, а вышел из нее лишь тогда, когда ему сказали, что можно вернуть чувствительность лица. Вскоре брата Марка убили, а единственная свидетельница, которая что-то могла знать, умерла спустя несколько лет. По признанию Марка, это самая большая загадка в его жизни. Смерть брата так же повлияла на Марка, как и смерть друга. Марк осознал, что жизнь слишком коротка и нужно ее прожить достойно.