Будущее лечения болезни Альцгеймера может включать в себя иммунную систему
Появляется новая теория болезни Альцгеймера, и, по крайней мере, одна компания использует новое мышление с помощью лекарств в испытаниях на людях.
Tон настроение среди более чем 3000 исследователейкоторые собрались в Лиссабоне, Португалия, в конце марта на 14й Международной конференции по болезни Альцгеймера и Паркинсона были мрачными. Несколькими днями ранее, Biogen, биотехнологическая компания из Кембриджа, Массачусетса, и японская фармацевтическая компания Eisai Co совместно объявили о закрытии двух крупных испытаний своего препарата альцгеймера - адуканумаба. Объявление ознаменовало еще одну неудачу в многолетней попытке найти лекарство, чтобы остановить разрушительное течение неизлечимой болезни.
«Было что-то вроде встречи», - говорит Рон Петерсен, директор Исследовательского центра по болезни Альцгеймера в клинике Майо в Рочестере, штат Миннесота. Многие выступавшие предварили свои замечания ссылкой на новости. Но, добавляет Петерсен, «это побудит область расширить потенциальные терапевтические цели, которые у нас есть для этой болезни».
Ученые в академических и корпоративных лабораториях уже применяют множество новых подходов, которые, как они надеются, предложат пути преодоления депрессии Альцгеймера. Одна из идей обретения тяги берет страницу из онкологического сборника, где лекарства, которые задействуют возможности иммунной системы для борьбы с опухолями, трансформируют лечение рака и открытие лекарств.
Alector, стартап из Силиконовой долины, основанный шесть лет назад, уже получил два препарата от болезни Альцгеймера в ранних исследованиях на людях, предназначенных для укрепления способности иммунной системы мозга бороться с этой болезнью. Один из препаратов нацелен на ген TREM2, а другой - на ген SIGLEC3; Определенные мутации в этих генах могут способствовать возникновению состояний, которые позволяют развиваться болезни Альцгеймера. В мае Alector лечил своего первого человека болезнью Альцгеймера с помощью препарата, нацеленного на TREM2, и начал тестирование на людях препарата, который также нацелен на SIGLEC3.
«Если иммунная система мозга не функционирует нормально, нервные клетки не могут нормально функционировать», - говорит Арнон Розенталь, нейробиолог, соучредитель и генеральный директор Alector. «В конце концов они вырождаются и умирают. Это то, что приводит к болезни ».
Эта точка зрения противоречит гипотезе о бета-амилоиде, которая доминировала - и, как говорят некоторые, ограничивала - исследование болезни Альцгеймера в течение четверти века. Гипотеза гласит, что болезнь вызвана неправильно свернутыми белками, которые приводят к накоплению амилоидного налета в мозге, который убивает нервные клетки и приводит к деменции.
Новый способ борьбы с болезнью Альцгеймера еще более пугающий. Одним из основных препятствий является послужной список самой неудачи, которая препятствует способности исследователей даже разработать правильное исследование. «Мы действительно не выяснили, как провести [успешное] клиническое исследование болезни Альцгеймера», - говорит Филип Л. Де Джагер, руководитель отдела нейроиммунологии в Колумбийском университете в Нью-Йорке. «Пока мы этого не сделаем, трудно понять, как эффективно проводить эти испытания».
Нет уверенности в том, что подход Alector сломает полосу неудач. «Интересно, что эта компания решила инвестировать в эти клинические испытания, - говорит де Ягер, - но мы действительно не знаем, когда и как иммунная система участвует в заболевании».
Необходимость не может быть более срочной. Разрушительное влияние болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний на больных и их семьи неоспоримо и продолжает расти. Ассоциация Альцгеймера говорит, что 5,8 миллиона американцев в настоящее время живут с этой болезнью.
Фармацевтические гиганты Eli Lilly, Roche, Pfizer, Johnson & Johnson и Merck, в дополнение к Biogen, входят в число компаний, вложивших миллиарды в гипотезу, тестирующую лекарства, предназначенные для удаления налета из мозга. Адуканумаб, применяемый в биогене, как и некоторые другие препараты до него, преуспел в уменьшении бремени зубного налета, но, как и все другие до него, все еще не смог остановить прогрессирование заболевания. «Мы должны оспорить этот подход», - говорит Розенталь из Alector.
Новые исследования, проведенные в последние несколько лет, предлагают альтернативный путь, при этом некоторые ученые утверждают, что болезнь Альцгеймера вызвана не непосредственно накоплением зубного налета в головном мозге, а скорее тем, что заболевание может быть вызвано вирусной инфекцией. Новое исследование на мышах из Стокгольмского университета и Каролинского института в Швеции, опубликованное 27 мая в журнале Nature Communications, предполагает, что патогены, такие как вирус простого герпеса, могут вызывать развитие амилоидного налета в мозге.
Задача достижения консенсуса относительно альтернативной причины болезни Альцгеймера - это одно. Найти новый способ борьбы с болезнью Альцгеймера еще сложнее. Ожидается, что всего через шесть лет число людей в возрасте 65 лет и старше увеличится на 27% до 7,1 миллиона человек. Ассоциация утверждает, что без эффективных новых методов лечения к 2050 году более 13 миллионов человек будут жить с этим заболеванием, а ежегодные сопутствующие расходы на здравоохранение превысят 1 триллион долларов. По данным Alzheimer's Disease International, во всем мире стоимость лечения этого заболевания уже превышает 1 триллион долларов, при этом ежегодно диагностируется около 10 миллионов новых пациентов.
«Если мы не исправим это, мы не исправим Medicare», - говорит Петерсен из Mayo.
Tон преобладает амилоиду гипотезу болезнь Альцгеймера основан частично на открытие у пациентов с наследственной формой болезни Альцгеймерачто человек с некоторыми редкими мутациями в любом из трех генов почти наверняка развития болезни. Гены связаны с производством или накоплением бета-амилоида. Ассоциация Альцгеймера сообщает, что это стало возможным благодаря изучению нескольких сотен семей, страдающих этой болезнью во всем мире. Но эти гены, возможно, не являются основными факторами заболевания - по оценкам, только у 1% людей с диагнозом Альцгеймера есть хотя бы одна из мутаций.
В 2013 году Розенталь и его коллеги изучили результаты общегеномных ассоциативных исследований, в которых участвовали десятки тысяч людей с не наследственными случаями болезни Альцгеймера, к которой относится подавляющее большинство людей, у которых развивается заболевание. Когда они сравнили свою генетику с генетикой людей без болезни Альцгеймера, оказалось, что мутации в 30-40 генах влияют на риск заболевания человека.
Удивительно, говорит Розенталь, несмотря на то, что болезнь Альцгеймера является в первую очередь болезнью дегенерации нервных клеток, большинство идентифицированных генов анализа были экспрессированы не в нервных клетках, а в клетках иммунной системы мозга, известных как микроглия. Это, в сочетании с научными достижениями, показывающими, что иммунная система мозга играет множество ролей в здоровье и поддержании нервных клеток и нейрональных связей, указывает на то, что иммунная система является мишенью для лечения деменции. Alector и его новый трубопровод кандидатов в наркотики были основаны на этой предпосылке.
«Из генетики человека стало ясно, что недостаточная активность иммунной системы позволяет заболеванию развиваться», - говорит Розенталь. «Это как машина - сломан акселератор, а не тормоза. Иммунная система развивается недостаточно быстро ».
Замедление является функцией старения, как описывает Alector. Накопление зубного налета является одним из следствий. Резкое сокращение соединений нервных клеток, уменьшение притока крови к мозгу, что приводит к снижению уровня кислорода и глюкозы, и постепенное разрушение миелиновой оболочки, которая защищает нервные клетки, - среди других факторов, которые являются частью нисходящей спирали к деменции. Другие типы клеток, которые обычно производят
питательные вещества для мозга, вместо этого начинают выделять токсины
В прошлом месяце Alector лечил своего первого пациента с болезнью Альцгеймера своим препаратом, предназначенным для TREM2, рецептора микроглии, который является «датчиком повреждения», говорит Сабах Оней, главный бизнес-директор Alector. Идея состоит в том, что, активируя этот рецептор, лекарство вызовет увеличение количества микроглии и направит их в области повреждения для восстановления - по существу, восстановления нормальной функции иммунной системы мозга. Компания также начала первоначальное тестирование на людях своего препарата, который нацелен на рецептор SIGLEC3, который в нормальном мозге действует как тормоз для поддержания иммунной системы под контролем. Препарат предназначен для снятия тормоза и позволяет иммунной системе действовать против травмы, связанной с болезнью Альцгеймера.
Компания ожидает, что первоначальные данные этих ранних исследований будут получены к концу этого года, и будет искать доказательства того, что лекарства могут попасть в мозг пациентов с болезнью Альцгеймера и поразить их цели. Фармацевтическая компания AbbVie, которая была одним из первых венчурных инвесторов в Alector, увеличила свои инвестиции и сотрудничает с компанией в лечении альцгеймера. Alector, обнародованный в феврале, самостоятельно разрабатывает препарат для лобно-височной деменции.
«Вместо того, чтобы пытаться удалить патологические белки, мы набираем иммунную систему для лечения этой болезни для нас», - говорит Розенталь. «По сути, мы возвращаем стареющие иммунные клетки к более молодой эре, когда клетки все еще полностью функционируют и могут противодействовать болезни».
Лектор вряд лиодиночку в поисках новых целей для болезни Альцгеймера. Cortexyme, расположенная в Южном Сан-Франциско компания, только что начала исследование на поздней стадии для людей с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести, тестируя лекарство, которое разрабатывает компания, предназначенное для блокирования воспаления и нейродегенерации, которое, по ее словам, вызвано патогеном, связанным с десной. болезни.
В более широком смысле, Фонд Dementia Discovery , созданный более трех лет назад при поддержке британского правительства, инвестировал в 11 новых компаний, преследующих новые подходы к нейродегенеративным заболеваниям. Фонд, который базируется в Лондоне и Бостоне, привлек 318 миллионов долларов от инвесторов, включая семь фармацевтических компаний, AARP и Билла Гейтса. Его мандат состоит в том, чтобы выявлять многообещающие новые научные идеи для слабоумия, но не вкладывать средства в амилоид, говорит Тецу Маруяма, главный научный советник фонда. «Мы чувствовали, что другие области нуждаются в ресурсах».
Alector был первой инвестицией фонда в январе 2016 года. Инвесторы видят в стратегии компании «ясную, убедительную простую идею», говорит Маруяма, основанная на сильной генетике и параллелях с успехом иммуноонкологического подхода к лечению рака.
«Иммунная система является важным компонентом болезни Альцгеймера, как мы начинаем ценить»
«Чтобы деменция [усилия] стала более успешной, мы должны заимствовать средства из других областей, где достигнут прогресс», - говорит Маруяма.
Это будет работать? Розенталь, бывший ученый Genentech и соучредитель двух других компаний, имеет большой опыт в разработке лекарств: он изобретатель двух лекарств - одно от мигрени и одно от рака - которые есть на рынке, а также обезболивающее лекарство, которое Pfizer и Eli Lilly имеют в поздней стадии развития. (Он также является изобретателем антиамилоидного препарата, который компания Pfizer приобрела более десяти лет назад, но в 2011 году отложила.)
Но предыдущие результаты не гарантируют будущего успеха, и еще слишком рано знать, будет ли новая стратегия эффективной. «Иммунная система является важным компонентом болезни Альцгеймера, как мы начинаем ценить», - говорит колумбийский Де Джагер. «Мы все еще очень рано понимаем это [в] этом контексте». Он говорит, что есть много других важных путей заболевания, которые также должны быть изучены. Даже антиамилоидные препараты могут в конечном итоге сработать, но не так, как они были проверены до сих пор.
«Это будет похоже на рак», - говорит де Ягер. «Не будет ни одного лекарства, которое излечит болезнь. Это будет несколько разных лекарств в разное время, которые потребуются, чтобы позаботиться об этом ».
