Михаил Булгаков начал работу над романом в конце 1920-х. Через он своими руками уничтожил всю первую редакцию книги, которая занимала уже больше 15 глав. «Фантастический роман» — книгу под другим заголовком, но с похожей идеей — Булгаков писал до 1936 года. Вариантов названий было множество: «Великий канцлер», «Вот и я», «Пришествие» и др.
К окончательному названию автор пришёл только в 1937 году, когда произведение переживало уже третью редакцию. «Установилось название для романа — «Мастер и Маргарита». Надежды на напечатание его — нет», — напишет в своём дневнике третья жена Михаила Булгакова Елена, которую считают прототипом Маргариты.
О том, что Булгаков во время работы над «Мастером и Маргаритой» употреблял морфин, иногда говорят и сегодня. Однако исследователи его творчества утверждают, что это всего лишь миф.
В Москве много так называемых булгаковских мест — Патриаршие пруды, гостиница Метрополь, гастроном на Арбате. «Помню, как Михаил Афанасьевич повез меня знакомиться к Анне Ильиничне Толстой и к мужу ее Павлу Сергеевичу Попову. Жили они тогда в Плотниковом переулке, на Арбате, в подвальчике, впоследствии воспетом в романе «Мастер и Маргарита», — вспоминала вторая жена Булгакова Любовь Белозёрская.
Летом 1938 года впервые был перепечатан полный текст романа, но Булгаков правил его вплоть до самой смерти. Следы морфина, которые обнаружили учёные на страницах рукописей, связаны как раз с этим: преодолевая боль, писатель до последнего редактировал произведение.
Роман фактически так и не был завершён и при жизни автора не публиковался. Впервые сокращенный вариант произведения напечатал журнал «Москва» в 1966 году.