Марк Руффало родился 22 ноября 1967 года в Висконсине США. Его отец художник, а мать парикмахер. В семье было еще две дочки и сын. Отец Марка не смог реализоваться как бизнесмен и их семья обанкротилась, после чего они переехали в Сан-Диего. Жить пришлось в очень бедном районе, в котором процветала наркоторговля. На то время Марку было 15 лет и он вспоминает, что чувствовал себя очень несчастным. Ощущал, что ему нет места в этом мире. Позже у Марка обнаружили синдром дефицита внимания и дислексию, с которыми он успешно начал бороться и его состояние заметно улучшилось. Марк так же увлекся борьбой и преуспел, но тяга к лицедейству пересилила и он выбрал актерскую стезю. После окончания школы Марк поступает в консерваторию Лос-Анжелеса на отделение сценических искусств и параллельно играет в театре. Марк Руффало решает покорить голливуд и ходит на бесчисленные кастинги, но все безуспешно. Он долгое время работает барменом в одном популярном заведении, в котором отдыхают звезды голливу