Немецкий врач Пауль Эрлих представил в конце 19 века теорию вещества, которое борется с микробами, не причиняя вреда пациенту.
Уже через несколько лет он вместе с коллегой, разработал первое такое вещество — молекулу сальварсана, против широко распространенного сифилиса.
На сегодняшний день большинство препаратов следуют примеру этой парадигмы.
Однако у этих молекул имеется большой недостаток: они очень целенаправленно блокируют определенную функцию белка. В результате они поражают лишь небольшую часть белков, вызывающих болезнь.
Остальные около 80 процентов белков, до сих пор, считались неуязвимыми, но теперь, совершенно новый класс лекарств может принципиально изменить это.
PROTAC - это активное вещество, которое состоит из двух небольших молекул, работающих как две руки: одна захватывает целевой белок, а другая маркирует его с помощью другого белка, называемого «E3 убиквитин лигаза», для дальнейшей утилизации.
Фактически, лигаза является компонентом клеточной утилизации мусора, который присоединяет несколько специальных молекул к белкам, что является сигналом распознавания для белкового измельчителя клетки — протеасомы.
Этот большой белковый комплекс захватывает меченую молекулу, разворачивая ее структуру и разбивая ее на множество мелких кусочков.
Теоретически, система PROTAC может переработать любые белки, включая ранее неприступные 80 процентов.
Однако, когда Крейг Экипс и Реймонд Дешайс из Йельского университета впервые сообщили о PROTACs в 2001 году, коллеги снисходительно назвали это забавным химическим курьезом.
В то время препарат состоял из белковых субъединиц, которые слишком большие, чтобы проникать в клетки - и следовательно, был бесполезен в качестве лекарственного средства.
Должно было пройти еще одиннадцать лет, пока исследователи добились желаемого прорыва.
В 2015 годе три независимые исследовательские группы, почти одновременно представили высокоэффективные препараты, которые полностью состояли из небольших молекул.
Это новое поколение PROTAC меньшего размера намного более стабильно, чем исходные молекулы, и удивительно эффективно преодолевает клеточные барьеры.
Только тогда сами ученые начали верить, что PROTAC действительно могут быть превращены в лекарства.
В настоящее время все внимание обращено на Коннектикут, где компания Arvinas, основанная изобретателем PROTAC Крейгом Крюсом, впервые испытывает новые соединения на людях.
«PROTAC ARV-110 предназначен для подавления раковых клеток и уже тестируется на 30 пациентах с раком предстательной железы», - сказал Ян Тайлер, старший вице-президент по биологии в Arvinas.
Компания Arvinas уже сообщает на своем сайте о PROTAC против тау-белка, связанного с болезнью Альцгеймера.
Этот белок откладывается в нервных клетках мозга, что в конечном итоге заставляет эти клетки умирать.
В доклинических испытаниях PROTAC уменьшал количество тау-белка в мозге мышей до 50 процентов.
Упоминается разработка и других PROTAC в связи с болезнью Паркинсона.
Еще одной огромной областью применения этих двуруких молекул являются инфекционные заболевания, борьба с бактериями с множественной лекарственной устойчивостью и вирусами.
Но пока ученые с нетерпением ждут, сможет ли PROTAC соответствовать высоким ожиданиям.
Осенью 2019 года Arvinas ожидает первые результаты клинического испытания против рака простаты.
