Нобелевской премией 2008 года в области медицины были удостоены три крупных современных вирусолога – Харальд Хаузен (Harald zur Hausen), Франсуаза Барре-Синусси (Francoise Barre-Sinoussi) и Люк Монтанье (Luc Montagnier). Высшую научную награду французские ученые Ф. Барре-Синусси и Л. Монтанье получили за открытие вируса иммунодефицита человека (вирус ВИЧ), а немецкий вирусолог Х. Хаузен — за открытие вируса папилломы человека (обозначаемого в научной литературе на русском языке аббревиатурой ВПЧ или в англоязычной литературе human papillomavirus или сокращенно — HPV ) и установление его роли в развитии рака шейки матки (РШМ).
Открытие
Открытие Х. Хаузена было сделано не на пустом месте. Неизвестно, знаком ли он был с теоретическими и прикладными исследованиями нашего соотечественника академика АМН СССР Л. А. Зильбера (1894–1966), сформулировавшего еще в 1944–1945 гг. вирусно-генетическую теорию развития опухолей, отводившую важную роль в их генезе онкогенным вирусам (вирус Эпштейн-Барр, вирус герпеса, ретровирус и др.). Тем не менее, основные научные интересы и области исследований Х. Хаузена в течение почти полувека были связаны именно с этим научным направлением – изучением роли вирусов в развитии опухолей (вирус-индуцированных опухолей).
Работая в 60-70-х годах в Институте вирусологии университета в Вюрцбурге и руководя кафедрами вирусологии сначала в университете Эрланген-Нюренберга, а затем университета Фрайберга, возглавляя с 1983 по 2003 годы Немецкий центр исследования рака в Гейдельберге, почетным профессором которого он является и по настоящее время, Х. Хаузен установил, что женщины, страдающие РШМ почти в 100% случаев заражены ВПЧ и показал роль этого вируса в развитии данной патологии. В 1976 г. он опубликовал статью, в которой представил гипотезу о том, что ВПЧ может играть важную роль в этиологии РШМ. В 1983 и 1984 годах ему удалось вместе с сотрудниками обнаружить ДНК ВПЧ в биопсийном материале от пациенток с диагнозом РШМ. В 1984 г. руководимой им научной группой были клонированы ДНК ВПЧ-16 и ВПЧ-18 от больных этим заболеванием. Зараженные ВПЧ клетки в 100% случаев превращались в раковые с последующим развитием из них злокачественных опухолей.
Вопреки господствовавшему в 70-е годы ХХ в. в научных кругах мнению о связи РШМ с вирусом простого герпеса, он доказал, что рак матки – второй по распространенности среди женщин – вызывается другим онкогенным вирусом - ВПЧ.
В ходе проводимых Х. Хаузеном и под его руководством исследований было установлен:
-, что вирус взаимодействует с молекулой ДНК, в связи с чем в клетках опухоли могут существовать комплексы ВПЧ-ДНК, которые впоследствии были обнаружены.
Было доказано также, что не все типы/штаммы ВПЧ вызывают рак. Открытие ВПЧ, сделанное в 1983 г., привело не только к пониманию основных механизмов происхождения РШМ, но и позволило разработать современные подходы к диагностике этого заболевания, а также его лечения в частности с воздействием на иммунную систему, включающие применение иммуномодулирующих средств и специальных вакцин.
Следует отметить, что еще ранее, в 1972 г. С. Яблонская (Польша) установила связь между ВПЧ и раком кожи, развивавшимся у больных бородавчатой эпидермодисплазией (epidermodysplasia verruciformis), а затем в 1978 г. в сотрудничестве с Г. Ортом (Институт Пастера, Франция) открыла роль ВПЧ-5 в развитии рака кожи.
Характеристика ВПЧ и их участия в механизмах онкогенеза
ВПЧ – вирус из рода папилломавирусов, рода А семейства паповирусов (Papovaviridae). Является антропонозным возбудителем: передается только от человека к человеку и приводит к изменению характера роста тканей. Представляет собой мелкие, сферической формы с диаметром 52-55 нм просто устроенные вирусы, лишенные суперкапсида. Капсид с кубическим типом симметрии – внешняя протеиновая оболочка ВПЧ — состоит из 72 капсомеров. Геном вируса представлен кольцевидной замкнутой 2-х цепочечной ДНК с молекулярной массой 5 х 10-6Да (рис.1) образован приблизительно 8 тыс. пар оснований, разделенных на ранние (англ. early, E) и поздние (англ. late, L) гены. Поздние гены контролируют образование капсида. Ранние гены ответственны за репликацию, регуляцию транскрипции вирусного генома и трансформацию клеток. Классификация типов ВПЧ основана на различиях в последовательности генов Е6 и L1 вируса.
ВПЧ обладают видовой и тканевой специфичностью. Способны инфицировать клетки эпидермиса, многослойного эпителия (кератиноциты) и в них размножаться. Кератиноцит является клеткойхозяином для ВПЧ. Инфекция начинает свое развитие в период доступа к базальным клеткам эпителия. Репликация вируса начинается вместе с процессом дифференцировки этих клеток. Она включает экспрессию ранних вирусных белков в нижних слоях эпителия с последующим переключением на экспрессию поздних генов; реплицируется вирус в поверхностных слоях эпителия, что ведет к койлоцитозу – перинуклеарному просветлению при наличии зрелых вирусных частиц внутри клетки. ВПЧ обнаружены также:
- на коже,
-слизистых оболочках полости рта,
-конъюнктивы,
-пищевода,
-бронхов,
-гортани,
-прямой кишки,
половых органов.
Инфицирование ВПЧ происходит при повреждении покровного эпителия кожи и слизистых оболочек. Результатом внедрения ВПЧ является пролиферация клеток либо без продукции вирусных частиц (незрелые клетки эпителия кожи и слизистых оболочек), либо с их продукцией при попадании в высокоспециализированные клетки многослойного плоского эпителия.
После инфицирования ВПЧ в пермиссивных клетках осуществляется ограниченный цикл репродукции вируса, в связи с чем число копий его генома увеличивается (до 100 на 1 клетку) и нарушается нормальный процесс дифференцировки. Наиболее активно этот процесс осуществляется в шиповидном слое эпидермиса, где отмечается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших первичную стадию дифференцировки. Клональная экспансия связана с трансформацией клеток и их последующей иммортализацией, которые контролируются генами ВПЧ, кодирующими ранние белки Е6 и Е7. Генный аппарат ВПЧ образован 8 генами, из которых 6 (Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 и Е7) кодируют неструктурные белки, а 2 гена (L1 и L2) – структурные белки.
Следствием инфицирования ВПЧ является высокий риск развития доброкачественных и злокачественных неоплазий. Степень злокачественности зависит от свойств ранних генов. Генный полиморфизм ВПЧ и мутации некоторых генов в организме пациентов могут быть важными факторами предрасположенности к злокачественной трансформации клеток эпителия шейки матки. В частности мутации генов ВПЧ (варианты генов Е2, Е6-Е7) могут определять повышенный риск предраковой патологии, как полагают, за счет модуляции репликации и интеграции вируса в геном человека. Результаты исследований свидетельствуют о том, что два ранних гена – Е6 и Е7 – являются онкогенами. Эти гены изменяют клеточный цикл, поскольку Е6 связывается с подавляющим клеточный опухолевый рост белком-супрессором р53, а ген Е7 – с другим супрессорным белком — Rb. Прочность образовавшейся связи, а также степень подавления активности указанных супрессорных белков определяют выраженность дальнейшей трансформации клетки.
Установлено, что чем прочнее эта связь и выше степень инактивации белков-супрессоров, тем более вероятно перерождение папилломы в злокачественное новообразование. Из-за важной роли структурных белков Е6 и Е7 в патогенезе опухолевого роста их обозначают термином онкопротеины. Они имеются в штаммах/типах ВПЧ высокого онкогенного риска (типы 16, 18 и др.) и обеспечивают критические условия для развития опухолей. Пролиферация клеток активируется ферментом теломеразой, экспрессию которого запускает Е6. Патогенетической основой вирус-индуцированного онкогенеза является интеграция вирусной ДНК в хромосому инфицированных клеток с активацией синтеза в них онкобелка Е7 и способность трансформированных клеток метаболизировать женский половой гормон эстрадиол с образованием 16?-гидроксистерона (16 ?-ОНЕ1) – активного метаболита, активирующего экспрессию гена Е7 и, соответственно, устойчивый синтез вирусного онкобелка Е7. Указанный комплекс реакций обеспечивает пролиферативную активность формирующегося опухолевого клона, а также подавление механизмов иммунного контроля активности ВПЧ.
Группы риска
Инфекцию ВПЧ относят к наиболее распространенной из инфекций, передающихся половым путем, что позволяет рассматривать весь комплекс научно-медицинских вопросов с ней связанных как одну из важнейших медико-социальных проблем современного здравоохранения. При этом данная инфекция поражает не только лиц из группы риска:
-проститутки,
- наркоманы,
-гомосексуалисты и др.), но и практически большинство людей, живущих половой жизнью. Из идентифицированных более 100 типов ВПЧ более 40 могут вызывать поражение аногенитального тракта и появление различного рода эпителиальных новообразований в том числе злокачественных. Ряд ВПЧ-инфекций ассоциированы:
- с бородавчатыми поражениями ладоней и подошв, а также
- полости рта и гортани.
В последние годы появились данные о возможной роли ВПЧ в онкологический патологии легких.
Как правило, ВПЧ-16 обнаруживаются в сквамозноклеточных карциномах и аденокарциномах. В исследованиях Международного агентства по изучению рака (3085 случаев инвазивного цервикального рака) ВПЧ-16 был выявлен в 54% случаев сквамозноклеточных карцином и в 42% случаев аденокарцином, а ВПЧ-18 в 11% и 37% случаев сквамозноклеточных карцином и аденокардином соответственно.
Читайте также новую статью про соль