АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ
Гипофиз - железа внутренней секреции, расположенная в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости. Масса гипофиза составляет 0,5-0,7 г, размеры 1,3 * 0,6 * 1,0 см, но они могут меняться в зависимости от возраста и пола (у женщин он больше, чем у мужчин).
В гипофизе различают две доли:
· переднюю (аденогипофиз). Секретируемые им гормоны (ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ) регулируют функцию периферических эндокринных желез: щитовидной, коры надпочечников, гонад. Другие гормоны (ГР, пролактин) оказывают прямое действие на органы и ткани-мишени.
o Аденогипофиз состоит из трех типов клеток: ацидофильных, базофильных, составляющих группу хромофилов, и хромофобов.
§ Ацидофильные (эозинофильные) клетки вырабатывают гормон роста (ГР; соматотрофы) и пролактин (лактотрофы)
§ базофильные клетки - тиреотропный гормон (ТТГ; тиреотрофы), адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотрофы), а также гонадотропины (гонадотрофы): фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны.
§ Хромофобные клетки рассматривают как источник, из которого дифференцируются хромофилы.
· заднюю (нейрогипофиз). В нейрогипофизе оканчиваются волокна гипоталамо-гипофизарного тракта, идущие от супраоптического и паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Аксоны нейросекреторных клеток заканчиваются аксовазальными синапсами, по которым поступают секретируемые в ядрах гипоталамуса вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин
Гипоталамус расположен на основании мозга и ограничен спереди перекрестом зрительных нервов, сзади мамиллярными телами, по бокам - зрительными нервами. Сверху в гипоталамическую область внедряется III желудочек мозга. Взаимосвязь гипофиза и гипоталамуса осуществляется через портальную систему. Портальная система гипофиза включает первичную капиллярную сеть, которая контактирует с терминалями аксонов аркуатного, вентромедиального и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Капилляры первичного сплетения собираются в портальные вены, идущие вдоль гипофизарной ножки в переднюю долю гипофиза, где они распадаются на вторичную капиллярную сеть. Синусоиды вторичной капиллярной сети собираются в выносящие вены, по которым кровь, обогащенная гормонами передней доли гипофиза, поступает в системный кровоток.
Известные в настоящее время гормоны гипоталамуса подразделяют на:
· гормоны, усиливающие (рилизинг-гормоны, либерины) выделение соответствующих тропных гормонов
· тормозящие (статины) выделение соответствующих тропных гормонов
При этом их роль не сводится к схеме один либерин (статин) - один гормон гипофиза.
· Тиролиберин может стимулировать продукцию ТТГ и пролактина;
· гонадолиберин является общим рилизинг-гормоном для ЛГ и ФСГ;
· соматостатин подавляет секрецию ГР и АКТГ.
Пролактин - белковый гормон, основной физиологической функцией которого является обеспечение лактации. Стимулирующее влияние на секрецию пролактина оказывает процесс кормления грудью. Основным ингибитором секреции пролактина является дофамин, синтезирующийся в гипоталамусе.
Гормон роста (ГР, соматотропин) - полипептидный гормон эффекты которого на органы и ткани реализуются инсулиноподобным ростовым фактором-1 (ИРФ-1), синтезирующимися в печени под влиянием ГР. Основным эффектом ГР у детей и подростков является стимуляция продольного роста костей (преимущественно длинных трубчатых и в меньшей степени губчатых). Кроме того, ГР стимулирует синтез белка и задержку азота, оказывает липолитическое и антинатрийуретическое действие. Введение физиологических доз ГР дает кратковременный инсулиноподобный (снижение гликемии), а затем контринсулярный эффект. Синтез и секреция ГР контролируются двумя гипоталамическими нейропептидами - рилизинг-гормоном ГР (соматолиберин, ГР-РГ) и соматостатином. В течение дня уровень ГР в плазме сохраняется низким; пик содержания ГР отмечается после приема пищи, и его уровень прогрессивно увеличивается во время сна. У растущих детей интегральная суточная продукция ГР существенно выше, чем у взрослых.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ) в яичниках стимулирует овуляцию и синтез андрогенов клетками теки, а в яичках является регулятором продукции тестостерона клетками Лейдига.
Фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ) в яичниках стимулирует рост клеток гранулезы и секрецию эстрогенов; в яичках - вместе с тестостероном стимулирует сперматогенез
Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) является стимулятором продукции кортизола и андрогенов в коре надпочечников
Тиреотропный гормон (ТТГ) является стимуляция синтеза и секреции гормонов щитовидной железы, а также трофическое воздействие на тиреоциты
Автономной системой является нейрогипофиз, состоящий, как указывалось, из аксонов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.
Вазопрессин (аргинин-вазопрессин, антидиуретический гормон, АДГ) является белком. Рецепторы АДГ находятся в дистальных извитых канальцах нефрона; их активация приводит к усилению реабсорбции воды. В физиологических условиях секреция АДГ регулируется осморецепторами гипоталамуса: гиперосмолярность плазмы приводит к стимуляции секреции АДГ. Другими непрямыми стимуляторами секреции АДГ являются гиповолемия и артериальная гипотензия.
Окситоцин, воздействуя на мускулатуру матки, увеличивает силу ее сокращений, обеспечивая таким образом родовую деятельность и послеродовое сокращение матки. Стимулируя сокращение миоэпителиальных клеток альвеол молочных желез, окситоцин способствует поступлению молока в млечные протоки. Физиологическими стимуляторами секреции окситоцина являются растяжение половых путей женщины и кормление грудью.
Лабораторные методы
Исследование уровня гипоталамических гормонов клинического значения в настоящее время не имеет.
Рентгенодиагностика интраселлярных опухолей гипофиза основывается на определении размеров турецкого седла. В норме размеры турецкого седла составляют: сагиттальный - 12-15 мм, вертикальный - 8-9 мм
КТ. Факторы, ограничивающими его использование, являются плоскостной характер изображение, помехи от костных структур, невозможность дифференцировать небольшие патологические образования, рентгенологическая плотность которых близка к плотности цереброспинальной жидкости или нормальной мозговой ткани.
Методом выбора визуализации гипофиза и гипоталамуса, а также методом выбора топической диагностики новообразований гипоталамо-гипофизарной области является МРТ .
Гормонально-неактивные опухоли гипофиза
Гормонально-неактивные аденомы гипофиза (ГНАГ) представляют собой аденомы гипофиза, протекающие без клинических проявлений гиперсекреции гипофизарных гормонов.
Этиология
Моноклональные соматические мутации.
В качестве факторов инициации клеточной трансформации предполагается влияние гормонов гипоталамуса и нейротрансмиттеров.
Характер роста ГНАГ варьирует от весьма медленного, замершего на стадии микроаденомы, вплоть до бурного, с быстрым прогрессированием гипофизарной недостаточности и неврологической симптоматикой.
Краниофарингиома - гипоталамическая опухоль, происходящая из остатков кармана Ратке (эпителиальное выпячивание задней стенки глотки зародыша, являющееся зачатком аденогипофиза).
Опухоль может локализоваться в:
· гипоталамусе
· III желудочке
· турецком седле
-чаще имеет кистозное строение.
Краниофарингиомы гормонально неактивны, в основе клинических проявлений опухоли лежит механическое сдавление окружающих структур головного мозга.
Опухоль возникает супраселлярно; по мере роста она сдавливает зрительный перекрест, гипоталамус и гипофиз. В результате повышается ВЧД, нарушаются зрение, психическое развитие, возникает гипопитуитаризм или частичная гипофункция аденогипофиза (например, дефицит СТГ у детей), иногда отмечается гиперпролактинемия
Среди опухолей гипоталамической области, помимо краниофарингиомы, встречаются глиомы, гемангиомы, дисгерминомы, гамартомы, ганглионевриномы, эпендимомы, медуллобластомы, липомы, нейробластомы, лимфомы, плазмоцитомы, коллоидные и дермоидные кисты, саркомы. Вовлечение в патологический процесс гипоталамуса возможно при диссеминированном специфическом или неспецифическом инфекционном процессе, а также при диссеминации системных заболеваний.
Послеродовой инфаркт гипофиза
Во время беременности гипофиз обычно увеличивает в ответ на повышение концентрации эстрогенов. Гиперваскулярзированная железа становится особенно уязвимой при колебаниях АД и подверженной высокому риску кровотечения. Синдром Шиена – последствие массивного последового кровотечения в гипофиз. Патогенез обусловлен гиповолемическим шоком, на фоне которого возникает спазм сосудов аденогипофиза и его некроз. В этом случае развивается частичный или полный гипопитуитаризм. К наиболее часто встречающимся симптомам этого заболевания относится гипогалактия и послеродовая аменорея. После послеродового кровотечения может развиться аутоиммунное поражение гипофиза.
Апоплексия гипофиза
Мб следствием непосредственного кровотечения в аденому гипофиза, травмы головы или перелома основания черепа. Апоплексия гипофиза часто сочетается с АГ, СД, серповидноклеточной анемией, острым гиповолемическим шоком.
Клиника:
· Может развиться за 1-2 дня.
· Выраженная головная боль
· Паралич глазодвигательных мышц
· Выпадение полей зрения
· Может произойти сердечно-сосудистый коллапс, развиться нарушение сознания, неподвижность шеи, гипогликемия
· Острая НН обусловлена резким снижение концентрации АКТГ в крови.
Апоплексия гипофиза мб связана с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, назначением гепарина или острым кровотечением в ЦНС
Лечение
Нарушение зрения является показанием к проведению неотложного хирургического вмешательства с использованием транссфеноидального доступа.
Классификация аденом гипофиза
По размеру
• Микроаденома гипофиза (до 10 мм)
• Макроаденома гипофиза (от 10 до 30 мм) или с распространением за пределы турецкого седла
• Мезоаденома гипофиза (от 10 до 20 мм в пределах турецкого седла)
• Гигантская аденома гипофиза (более 30 мм).
По характеру распространения
• эндоселлярные — не выходящие за пределы турецкого седла;
• супраселлярные — с ростом в супраселлярную цистерну, при больших размерах возможны компрессия перекреста ЗН и прорастание в третий желудочек;
• параселлярные (латероселлярные) — рост в кавернозные синусы;
• инфраселлярные — рост в пазуху основной кости;
• ретроселлярные — разрушение спинки турецкого седла и прорастание в цистерну моста;
• антеселлярные — в медиобазальные отделы лобных долей, ячейки решетчатого лабиринта и носовые ходы.
По характеру окрашивания
• Хромофобные
• Базофильные
• Эозинофильные
По характеру гормональной активности
• Активные
• Неактивные
• ПРЛ-секретирующие (пролактинома)
• СТГ-секретирующие (соматотропинома)
• АКТГ-секретирующие (кортикотропинома)
• ТТГ-секретирующие (тиреотропинома)
• ЛГ и ФСГ-секретирующие (гонадотропинома)
• Секретирующие альфа-субъединицу
• Смешанные.
По происхождению
• Первично гипофизарные
• Вторичные (вследствие гипофункции периферических эндокринных желез)
• Обусловленные гипоталамическими нарушениями или эктонической продукцией рилизинг-гормонов.
Патогенез
Патогенез ГНАГ и инфильтративной патологии гипоталамо-гипофизарной области определяется скоростью и распространенностью деструктивного процесса, а также возрастом, в котором развивается то или иное заболевание. При этом в результате роста опухоли и деструкции гипоталамо-гипофизарных структур могут развиваться несколько типичных синдромов, выраженность и набор которых у отдельных пациентов значительно варьирует.
♦ Аденогипофизарная недостаточность, выраженность которой может варьировать, начиная от выпадения какой-то одной функции (дефицит гормона роста или гонадотропинов) вплоть до пангипопитуитаризма.
♦ Несахарный диабет. При низком повреждении ножки гипофиза сохраняется секреция вазопрессина аксонами срединного возвышения, и несахарный диабет не развивается. При деструктивном процессе в области гипоталамуса или высоком повреждении ножки гипофиза продукция вазопрессина снижается.
Классический 3фазный синдром, при котором первоначальная полиурия сменяется нормальным водным контролем, а затем недостаточностью вазопрессина в течение периода от 1 недели до 10 дней, развивается менее чем в половине случаев. Эта последовательность обусловлена первоначальной потерей нейрогенного контроля над задней долей гипофиза с ее последующим аутолизом, сопровождающимся выделением вазопрессина в кровеносное русло, а в итоге – полным прекращением секреции вазопрессина.
Несмотря на это полная клиническая картина полиурии наблюдается лишь на фоне достаточно высокой концентрации кортизола, если у пациента присутствует недостаточность кортизола, то недостаточность вазопрессина может проявляться лишь незначительной полиурией.
Обусловленный повреждением ножки гипофиза НД (несахарный диабет) может протекать без явной промежуточной фазы.
Когда НД развивается после травмы головы или оперативного вмешательства, функция гипофиза способна в различной степени восстанавливаться даже спустя месяцы или годы.
♦ Гиперпролактинемия. Наиболее частым гормональным феноменом при ГНАГ является различной выраженности гиперпролактинемия. Причиной гиперпролактинемии при сдавлении ножки гипофиза опухолью или при инфильтративном процессе является прекращение поступления дофамина, который подавляет продукцию пролактина. Наряду с гиперпролактинемией полное сдавление или деструкция ножки гипофиза сопровождается дефицитом всех остальных гормонов аденогипофиза (ЛГ, ФСГ, ГР, ТТГ, АКТГ). Указанный феномен известен под названием синдром изолированного гипофиза.
♦ Хиазмальный синдром (битемпоральная гемианопсия), обусловленный сдавлением крупной аденомой гипофиза перекреста зрительных нервов
Клинические проявления
Клиническая симптоматика определяется набором и выраженностью упомянутых выше синдромов.
♦ Аденогипофизарная недостаточность.
У женщин:
1. нарушения менструального цикла вплоть до аменореи. Это заставляет женщин обращаться к гинекологу, что позволяет устанавливать диагноз на относительно более ранних стадиях опухолевого процесса, чем у мужчин, которые не склонны обращаться за медицинской помощью при появлении эректильной дисфункции.
2. Реже на первый план выступают другие проявления гипофизарной недостаточности: прогрессирующая общая слабость и гипотония как проявления вторичного гипокортицизма и гипотиреоза. В ряде случаев развивается развернутая клиническая картина пангипопитуитаризма. При развитии ГНАГ, краниофарингиомы или другого деструктивного процесса гипоталамо-гипофизарной области в детском возрасте, как правило, происходит задержка полового и физического развития (задержка роста, отсутствие пубертата).
♦ Несахарный диабет. Клинически проявляется выраженной полиурией (без глюкозурии) и полидипсией. Нарушение водного обмена может иметь трехфазный характер: вначале остро развивается полиурия, затем примерно на 7-10 день у молодых пациентов следует фаза нормального водного обмена и, наконец, стойкое развитие несахарного диабета. Эта триада объясняется тем, что вначале остро утрачивается поступление АДГ в заднюю долю гипофиза, затем происходит ее аутолиз с выделением гормонов в кровоток и, наконец, наступает полное прекращение поступления в кровь АДГ. Степень полиурии тем ниже, чем ниже уровень кортизола. По мере снижения продукции АКТГ (в рамках прогрессирующего гипопитуитаризма) уменьшается и выраженность полиурии (синдром Ханна). Это связано с антагонистическим взаимодействием кортизола и АДГ.
♦ Гиперпролактинемия. Как правило, протекает бессимптомно, но ряд проявлений (аменорея) могут быть обусловлены как повышением продукции пролактина, так и гипогонадотропным гипогонадизмом (тестостерон, ФСГ, ЛГ).
Диагностика заключается в определении уровня пролактина в крови, который в большинстве случаев более чем в 4–5 раз превышает верхний предел нормы. В ряде случаев для выявления его истинных значений приходится несколько раз выполнять разведение крови;
Пролактинома проявляется увеличением концентрации пролактина в сыворотке крови (нормальный уровень пролактина у мужчин < 15 нг/мл, у женщин <20 нг/мл). Повышение уровня пролактина ≥ 30 нг/мл может сопровождаться клиническими симптомами без выявления аденомы (идиопатическая гиперпролактинемия). Аденома гипофиза, как правило, визуализируется при повышении пролактина > 100 нг/мл, а чаще — при значительном повышении ≥300 нг/мл
Необходимо различать гиперпролактинемию вследствие продукции пролактина опухолью и гиперпролактинемию при компрессии ножки гипофиза (вторичная гиперпролактинемия), особенно в случае супраселлярного роста. Для вторичной гиперпролактинемии характерно повышение уровня пролактина не более чем 3000 мЕд/л. Пациентам с макроинциденталомами более 3 см в диаметре желательно повторное измерение пролактина в разведенной сыворотке1:100для исключения ложноотрицательных результатов вследствие «hook» эффекта.
«Hook»-эффект – это артефакт в методике определения уровня пролактина, при котором определяемый уровень гормона может быть незначительно повышенным или даже нормальным при очень высоких истинных значениях.
♦ Неврологическая симптоматика: хиазмальный синдром (при ГНАГ в 75 % случаев - битемпоральная гемианопсия, в 15 % случаев - квадрианопсия), паралич черепно-мозговых нервов, головная боль, тошнота, рвота.
Глазодвигательные нарушения возникают в результате компрессии или поражения глазодвигательных нервов (III, IV, VI) в области кавернозного синуса. Скорость появления и характер нарушений позволяют предполагать характер патологического процесса
Жалобы
• Зрительные нарушения:
✧ снижение остроты зрения;
✧ ограничение полей зрения;
✧ слепота;
✧ двоение в глазах;
✧ жжение в глазных яблоках;
✧ слезотечение.
• Нарушения репродуктивных функций:
✧ отсутствие менструаций;
✧ нарушение менструального цикла у женщин;
✧ половых функций у мужчин.
• Неврологические нарушения:
✧ головные боли;
✧ головокружение ;
✧ нарушение сна;
✧ снижение памяти.
• Жалобы общего характера:
✧ слабость, утомляемость;
✧ жажда;
✧ сонливость;
✧ вегетативные кризы;
✧ увеличение или снижение массы тела и т.д.
Гипогонадизм проявляется снижением либидо, бесплодием, эректильной дисфункцией у мужчин, аменореей и бесплодием у женщин. Гипотиреоидизм проявляется головной болью, депрессией, снижением ментальных функций, увеличением массы тела, запорами. Дефицит гормона роста у взрослых пациентов характеризуется снижением общей сопротивляемости, ожирением, снижением минеральной плотности костей с повышенным риском переломов, тревожностью, беспокойством, частой сменой настроения. АКТГ-недостаточность проявляется общей слабостью, утомляемостью, анорексией, миалгией, артралгией, гастроинтестинальным синдромом, ортостатическими проявлениями.
В редких случаях первыми клиническими проявлениями заболевания становятся кровоизлияние в опухоль или апоплексия гипофиза (острый геморрагический инфаркт). Для этого состояния характерны внезапная сильная головная боль, тошнота, рвота, может быть офтальмоплегия, нарушения зрения, симптомы острой гипофизарной недостаточности и нарушение сознания различной степени выраженности. В тех случаях, когда кровь проникает в ликвор, можно наблюдать менингиальные стигмы. При этом на МРТ визуализируется резко очерченный интенсивный очаг, обусловленный присутствием метгемоглобина
Анамнез
Следует обратить внимание на возможные первые признаки ГНОГ:
• снижение остроты и ограничение полей зрения;
• половые нарушения (менструального цикла у женщин, эректильной функции у мужчин);
• головные боли.
Редко первыми симптомами могут быть жажда и/или ликворея.
Диагностика
1. У пациентов с соответствующей симптоматикой проводится МРТ гипофиза. Обычно к моменту установления диагноза ГАНГ имеют значительные размеры и вы раженные нейроофтальмологические проявления. При кранофарингиоме в 80 % случаев при рентгенографии в опухоли выявляются кальцинаты.
2. Исследование полей зрения рекомендуется всем пациентам с инциденталомой гипофиза, располагающейся по данным магнитно-резонансной томографии вблизи зрительных нервов или хиазмы
3. (уровень доказательностиПри гормональном исследовании выявляется той или иной выраженности дефицит тропных гормонов гипофиза, гиперпролактинемия (как правило, легкая или умеренная).
Когда случайно при обследовании выявляют большие размеры опухоли, особенно гормонаьно-неактивные, необходимо проверить функции гипофиза, в том числе оценить секрецию ТТГ, ПРЛ, ИФР-1, ЛГ, ФСГ и концентрацию половых стероидных гормонов в крови + св.Т4. Проведение гормональных анализов у пациентов с инциденталомами гипофиза необходимо для выявления признаков гипопитуитаризма или синдромов гормональной гиперсекреции.
Пациентам с инциденталомами не рекомендуется рутинное измерение уровня АКТГ. Наиболее чувствительными тестами являются ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона определение свободного кортизола в суточной моче, кортизол в вечерней слюне
У пациентов с подозрением на синдром множественных эндокринных неоплазий 1типа и отягощенной наследственностью (наличие у членов семьи первичного гиперпаратиреоза, аденом гипофиза, образований желудочно-кишечного тракта) необходимо проведение дополнительного лабораторно-инструментального обследования.
Проведение лабораторного обследования для диагностики гипопитуитаризма рекомендуется пациентам с микроинциденталомой гипофиза более 6 мм в диаметре и макроинциденталомами, несмотря на отсутствие клинической симптоматики
Свидетельствовать о гипопитуитаризме могут низкие уровни гонадотропинов у мужчин, за исключением пациентов с исходнымпервичным гипогонадизмом, когда отмечается также низкий уровень тестостерона, и у женщин в постменопаузе. Центральный генез гипотиреоза подтверждается нормальным или низким уровнем ТТГ при сниженном свободном Т4. Оценка гонадотропной функции у женщин в пременопаузе возможна с помощью анамнестических данных и гинекологического осмотра. При выявлении гипопитуитаризма при первичном скрининге, необходимо дальнейшее проведение стимуляционных проб.
В случае макроинциденталомы гипофиза повторное проведение МР-томографии рекомендуется через 6 месяцев, при микроинциденталоме - через 12 месяцев (уровень доказательности 1, класс рекомендаций С) При отсутствии признаков роста опухоли повторное МРТ рекомендуется 1 раз в год в случае макроинциденталомы и 1 раз в 2-3 года при микроинциденталоме в течение последующих 3 лет, в дальнейшем с постепенным уменьшением кратности исследований. При дальнейшем наблюдении в течение 3 лет МРТ по поводу макроинциденталомы проводится 1 раз в год, по поводу микроинциденталомы – 1 раз в 2-3 года В дальнейшем при отсутствии динамики допускается постепенное снижение частоты обследования
Лабораторные исследования
Для уточнения/исключения гормональной гиперсекреции:
• определение экскреции свободного кортизола в суточной моче;
• малая проба с дексаметазоном;
• определение концентрации ИФР-1 и/или СТГ в условиях проведения пробы с нагрузкой глюкозой;
• концентрации α-субъединицы, хромогранинов А и В (МЭН);
• определение концентрации пролактина, ЛГ, ФСГ (при нарушениях половой сферы).
Дифференциальная диагностика
При гиперпролактинемии необходима дифференциальная диагностика ГНАГ с пролактиномой, что имеет принципиальное клиническое значение, поскольку в последнем случае пациенту показано лишь консервативное лечение дофаминомиметиками. Быстрый рост опухоли и небольшое (до 200 мкг/л) увеличение уровня пролактина более характерны для гормонально-неактивной аденомы. В качестве маркера ГНАГ предлагается исследование уровней хромогранинов и секретогранина, а также β-ХГЧ.
Краниофарингиому необходимо дифференцировать от других заболеваний, протекающих с задержкой полового и физического развития и гипопитуитаризмом, а также от других опухолей гипофиза и головного мозга. Опухолевые процессы гипоталамо-гипофизарной области нередко приходится дифференцировать от системных и генетических поражений.
Лечение
Цели
• Уменьшение размеров и/или предотвращение дальнейшего роста опухоли.
• Регресс клинической симптоматики, если таковая имеется (нормализация содержания пролактина, восстановление зрительных функций, коррекция неврологических нарушений).
• Коррекция гипопитуитаризма (при его наличии).
Показания к госпитализации
• Необходимость оперативного лечения.
• Коррекция тяжелых проявлений гипопитуитаризма.
Немедикаментозное лечение
Опухоли гипофиза (в том числе случайно выявленные) размером менее 10 мм эндоселлярного расположения, не сопровождаемые гормональными изменениями и неврологической/офтальмологической симптоматикой, не требуют лечения. Рекомендуют динамическое наблюдение, МРТ головного мозга через 1, 2 и 5 лет после обнаружения. Возможно, что наблюдательная тактика будет приемлема и для ряда опухолей размером до 20 мм. В этом случае целесообразны МРТ головного мозга, периметрия, исследование гормонального профиля через 6 и 12 мес после выявления опухоли, затем 2–5 лет ежегодно. В случае стабильного состояния пациента период времени между обследованиями можно увеличить до 2 лет.
Хирургическое лечение
Проведение хирургического лечения пациентов с инциденталомами показано при
- нарушении полей зрения, обусловленном компрессией хиазмы и зрительных трактов,
- близком расположении образования к хиазме и зрительным нервам по МРТ,
- расстройствах зрения, таких как офтальмоплегия или неврологических нарушениях вследствие патологической компрессии,
- апоплексии гипофиза с расстройствами зрения,
- нарушении ликворооттока, гидроцефалии и внутричерепной гипертензии, обусловленным внедрением опухоли в III желудочек,
- ликвореи, обусловленной одновременным разрушением образованием диафрагмы и дна турецкого седла,
- наличии патологической гиперсекреции, за исключением пролактином (согласно рекомендациям Общества эндокринологов и Общества по изучению болезней гипоталамогипофизарной системы по конкретным нозологиям).
После операции ориентируются только на данные МРТ головного мозга, а также на динамику неврологических и зрительных симптомов. Важным критерием считается возраст пациента. Как правило, пожилые пациенты имеют более длительный анамнез заболевания, и, соответственно, период времени, в течение которого инциденталома не увеличивается. Кроме того, у пожилых пациентов значительно выше риск, обусловленный самой операцией. Таким образом, оперативное лечение скорее рекомендовано молодым пациентам, чем пациентам старшей возрастной группы.
Хирургическое лечение может быть рекомендовано при
- клинически значимом росте инциденталомы,
- нарушении функции гипофиза
- наличии инциденталомы, граничащей со зрительным перекрестом при планировании беременности.
- интенсивных головных болях.
Пациентам с прогностически неблагоприятным ростом инциденталомы (супраселлярное распространение опухоли в течение 1-2 лет) рекомендуется оперативное лечение с целью предупреждения зрительных нарушений вследствие компрессии хиазмы
Хирургическое лечение целесообразнопри планировании беременности в случае инциденталом, граничащих со зрительным перекрестом или хиазмой. Размер гипофиза во время беременности увеличивается в среднем на 120% за счет гипертрофии лактотрофов, что значительно увеличивает рисков зрительных нарушений вплоть до потери зрения. Оперативное лечение на этапе планирования позволяет снизить риски зрительных нарушений во время беременности
Показаниями для выбора транскраниального доступа являются следующие:
· выраженный пара селлярный рост с инвазией в кавернозный синус;
· выраженный супраретроантеселлярный рост с прорастанием в третий и боковые желудочки;
· наличие узкой перемычки между супраселлярным и инфраселлярными узлами опухоли.
Применяется также методика микроскопического удаления аденом гипофиза со вспомогательным эндоскопическим контролем. Используя такие преимущества эндоскопии, как мощное освещение, феномен эндомикроскопии и наличие бокового обзора, возможно интраоперационно точно определить границы аденомы, а также оценить локализацию и размеры оставшихся неудаленных фрагментов опухоли. Боковой обзор эндоскопа позволяет удалить опухоль с оптимальной стороны, избежать травматизации церебральных структур, содержимого кавернозных синусов. При наличии интраоперационной ликвореи возможно верифицировать и купировать ее.
Все варианты расширенных доступов можно разделить на основные четыре.
● Передний — расширение дефекта в дне «турецкого седла» производят в сторону бугорка «турецкого седла» и площадки основной кости.
● Латеральный — расширение дефекта в дне «седла» производят в сторону передней стенки одного или двух кавернозных синусов.
● Задний — расширение дефекта в дне «седла» производят в сторону ската.
● Смешанный — расширение дефекта в дне «седла» производят в двух или трех направлениях.
Хирургическое лечение (удаление опухоли) при ГНАГ показано при макроаденомах супраселлярной локализации, а также при наличии неврологической симптоматики (хиазмальный синдром) и гипофизарной недостаточности, при этом в большинстве случаев возможен транссфеноидальный доступ. Кроме того, хирургическое лечение показано в большинстве случаев краниофарингиом. Большинство ГНАГ и краниофарингиом радиорезистентны. При парциальном и тотальном гипопитуитаризме показана заместительная гормонотерапия (см. п. 2.6). При случайно выявленных ГНАГ (инциденталомах) и отсутствии данных за гормональную активность показано динамическое наблюдение: при образованиях менее 1 см контрольная МРТ проводится в сроки через 1,2 и 5 лет, при образованиях более 1 см - через 6 месяцев, а далее через 1, 2 и 5 лет.
Лучевое лечение
Как радиотерапевтическое, так и радиохирургическое лечение (см. «Лучевые методы лечения») применяют либо в тех случаях, когда опухоль полностью удалить не удалось, либо как самостоятельный метод при противопоказаниях к хирургическому лечению и при отсутствии значительных неврологических или зрительных нарушений.
Основными установками в данный момент являются: гамма-нож, линейный ускоритель, кибер-нож и протонный ускоритель.
Гамма-нож — установка для стереотаксической радиохирургии патологий головного мозга. Источниками ионизирующего излучения в гамма-ноже являются 201 источник 60Co с начальной активностью около 30 Ки (1.1 ТБк) каждый. Гамма-нож считается «золотым стандартом» в радиохирургии и, соответственно, на него распространяются все ее ограничения: малые размеры патологического очага, отсроченность результата.
Преимущества: одномоментность (по сравнению с радиотерапией), отcутствие хирургических рисков, высокая степень конформности.
Альтернативной для установки гамма-нож является икс-нож (XKnife) — современный медицинский линейный ускоритель, оснащенный дополнительным оборудованием, обеспечивающим его совместное использование со стереотаксическими рамками.
Кибер-нож (CyberKnife) — высокоточная радиохирургическая система, используемая для лечения злокачественных и доброкачественных опухолей по всему телу с субмиллиметровой точностью. Особенностью этого метода является применение робота-манипулятора, на котором устанавливается ускоритель. Во время процедуры с использованием кибер-ножа пациент удобно лежит на процедурном столе с автоматическим позиционированием. Анестезия не требуется, поскольку процедура безболезненная (в отличие от гамма-ножа, где голова фиксируется шипами) и неинвазивная. Обычно пациент может покинуть медицинское учреждение сразу по окончании процедуры.
Протонная терапия является новым, многообещающим методом. Очень необычна его способность фокусироваться на опухоль и уничтожать ее, причем как близко к коже человека, так и на любой глубине тела. Окружающие ткани получают минимальный урон. Так как практически вся радиационная доза выделяется в ткани на последних миллиметрах пробега частиц (этот максимум называю Брегговским пиком), то из-за меньшей дозовой нагрузки на здоровые ткани протоны создают гораздо меньше побочных радиационных эффектов, чем при обычной радиационной терапии
Медикаментозное лечение
Применяют в тех случаях, когда хирургическое лечение не показано или противопоказано. Оправдано применение агонистов дофамина [бромокриптина (парлодела♠) от 7,5 до 20 мг/сут, хинаголида (норпролака♠) 150–300 мкг/сут, каберголина (достинекса♠) 2–4 мг/нед] и аналогов соматостатина [октреотида (сандостатина♠)]. Для коррекции гипопитуитаризма назначают постоянное лечение гормонами периферических желез (см. «Синдром приобретенного гипопитуитаризма (у взрослых)»).
Дальнейшее ведение
Цели наблюдения:
• контроль над массой опухоли;
• контроль над гипофизарными функциями, а также состоянием зрительных и неврологических функций;
• коррекция гипопитуитаризма (если таковой имеется).
Обследование включает (кратность определяет лечащий врач):
• МРТ головного мозга;
• осмотр окулистом (включая периметрию);
• осмотр невропатологом;
• гормональные исследования в целях исключения/выявления гипопитуитаризма (при наличии соответствующей клинической симптоматики).
Прогноз
После операций по поводу крупных ГНАГ и краниофарингиом зрительная функция восстанавливается в большинстве случаев. Полное восстановление функции аденогипофиза после операций по поводу гормонально неактивных макроаденом и крупных краниофарингиом происходит только в 10 % случаев, в связи с чем большая часть пациентов после операции продолжает получать заместительную терапию в том или ином объеме. Для краниофарингиомы характерны рецидивы после удаления первичной опухоли. Большинство случайно выявленных гормонально неактивных микроаденом (инциденталом) характеризуется постоянством размеров или очень медленным ростом и весьма редко приобретает клиническое значение с развитием гипофизарной недостаточности, гиперпролактинемии или неврологической симптоматики.
ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЧЕСКИЙ ГИПОГОНАДИЗМ
Гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ) - клинический синдром, обусловленный избытком пролактина, включающий той или иной степени гипогонадизм и патологическое отделяемое из молочных желез (необязательный признак). Понятия гиперпролактииемия и ГГ не являются синонимами.
Гиперпролактинемия (повышение сывороточного уровня пролактина) подразделяется на:
· физиологическую (при беременности, лактации, у новорожденных)
· бессимптомную (биохимическую)
· патологическую.
Этиология
Он может быть самостоятельным заболеванием, а также результатом другой гипоталамо-гипофизарной патологией или носить симптоматический характер.
В настоящее время доминирует гипотеза первично гипофизарного поражения (аденомы), которая возникает вследствие соматической мутации; конкретная мутация до настоящего времени не идентифицирована. Этиология идиопатического ГГ, при котором отсутствуют аденома гипофиза и другие видимые причины повышения уровня пролактина, неизвестна.
Причиной развития гиперпролактинемии и ГГ в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями, как правило, является нарушение анатомических взаимоотношений гипофиза и гипоталамуса, в результате которого происходит сдавление ножки гипофиза, приводящее к нарушению поступления в него дофамина, ингибирующего продукцию пролактина. Любые факторы, приводящие к снижению продукции дофамина, начиная от приема ряда медикаментов, заканчивая многими соматическими и эндокринными заболеваниями могут обусловить развитие симптоматического ГГ и гиперпролактинемии.
Пролактин может циркулировать в различных молекулярных формах, при этом пролактин с большей, чем в норме (23 кДа) молекулярной массой (макропролактин) не обладает биологической активностью и представляет собой либо комплекс пролактин-антитело к пролактину, либо димеры и тетрамеры пролактина.
Идиопатическая гиперпролактинемия устанавливается в случае обнаружения высокой концентрации циркулирующего в крови ПРЛ и отсутствии какой-либо очевидной причины. Содержание ПРЛ в крови обычно <100 мкг/л. Идиопатическая гиперпролактинемия (до 30% случаев) характеризуется стойко повышенным уровнем пролактина при отсутствии аномалий турецкого седла и параселлярной области, а также заболеваний и состояний, влияющих на секрецию гормона.
Макропролактинемия не сопровождается явной симптоматикой, не требует лечения и обычно выявляется случайно (бессимптомная, биохимическая гиперпролактинемия).
Патогенез
В основе патогенеза ГГ лежит гиперсекреция пролактина, который блокирует циклическое выделение гонадолиберина, что приводит к снижению цикличности выделения ЛГ, ФСГ, гиполютеиновой дисфункции яичников, ановуляции, гипоэстрогении.
Ряд симптомов обусловлен экстрагенитальным действием пролактина: увеличение конверсии углеводов в жиры способствует ожирению; стимуляция продукции дегидроэпиандростерона надпочечниками ведет к развитию «мягкой» гиперандрогении, и, наконец, гиперпролактинемия способствует формированию синдрома остеопении, влияя на обмен витамина D, что усугубляется дефицитом эстрогенов. Пролактин вызывает лактацию и понижает либидо. Развивающийся на фоне гиперпролактинемии дефицит эстрогенов вызывает диспареунию и способствует ожирению.
Клинические проявления
Клиническая картина значительно варьирует от бессимптомного течения даже в случае значительно повышения уровня пролактина, до развернутой симптоматики (аменорея, галакторея, бесплодие). Наиболее частыми симптомами ГГ являются:
1. Нарушения менструального цикла варьируют от опсоолигоменореи до аменореи, чаще всего вторичной.
2. Бесплодие (первичное и вторичное) является одной из основных жалоб при ГГ, а устранение бесплодия для многих женщин является основной целью лечения. При гинекологическом осмотре могут выявляться гипоплазия матки, отсутствие симптома «зрачка», симптома «натяжения» слизи. У заболевших в допубертатном периоде могут отмечаться гипоплазия клитора, малых половых губ.
3. Патологическая галакторея редко бывает первым симптомом ГГ (не более чем в 20 % случаев). Ее выраженность варьирует от обильной и спонтанной до единичных капель при сильном надавливании. Фиброзно-кистозная мастопатия и рак молочной железы у пациенток с ГГ встречаются не чаще, чем в среднем в популяции. Типична жировая инволюция молочной железы, не соответствующая возрасту.
4. Снижение либидо, аноргазмия, фригидность, сухость во влагалище имеют место у большинства пациенток, но эти жалобы редко предъявляются активно.
5. Эректильная дисфункция является основной жалобой у мужчин; может выявляться олигоспермия; гинекомастия и галакторея встречаются крайне редко.
6. Неврологическая симптоматика при макроаденомах (хиазмальный синдром, головные боли, паралич черепно-мозговых нервов).
7. Прочие возможные симптомы: умеренное ожирение (около 80 % пациенток), избыточный рост волос на лице, вокруг сосков и по белой линии живота (25 % пациенток), депрессивные расстройства.
Бессимптомная гиперпролактинемия наблюдается при феномене макропролактинемии (big-big пролактинемии), характеризующемся преобладанием в сыворотке крови высокомолекулярной фрактиции пролактина, не имеющей физиологической активности. Для уточнения диагноза в случае бессимптомного течения гиперпролактинемии требуется определение фракций пролактина 0 биоактивного и макропролактина.
Диагностика
1. Подтверждение наличия гиперпролактинемии при гормональном исследовании у пациента с соответствующей клинической симптоматикой. Однократное обнаружение в крови повышенного уровня пролактина еще не позволяет установить диагноз ГГ. Сам по себе уровень пролактина может косвенно свидетельствовать о генезе ГГ. Так, при уровне пролактина более 3000 мЕд/л, как правило, имеет место аденома гипофиза. При идиопатическом и медикаментозном ГГ он существенно ниже.
a. N у женщин 550 мкЕд/мл (25 нг/мл), у мужчин 450 мкЕд/мл (21 нг/мл).
b. При выявлении небольших отклонений от нормы (до 1000 мкЕд/мл) целесообразно проведение повторных исследований
c. Учитывая суточные колебания гормонального фона, забор крови рекомендуют проводить в 9-11 ч утра.
d. Вероятность опухолевой причины гиперпролактинемии увеличивается при значениях пролактина более 2000-3000 мкЕд/мл.
e. Размер опухоли положительно коррелирует с концентрацией пролактина в крови, поэтому гиперпролактинемия более 6000 мкЕд/мл (200 нг/мл) с высокой вероятностью указывает на наличие секретирующей опухоли гипофиза
f. Концентрация пролактина менее 2000-3000 мкЕд/мл у пациента с макроаденомой указывает на то, что опухоль не секретирует пролактин, а повышение концентрации его в крови обусловлено, вероятно, сдавлением опухолью ножки гипофиза или нарушением портального кровообращения.
2. Исключение симптоматических форм ГГ (определение функционального состояния щитовидной железы-ПРЛ увеличивается при гипотиреозе, лечим гипотиреоз и ПРЛ снижается, исключение синдрома поликистозных яичников, печеночной и почечной недостаточности, нервно-рефлекторных и медикаментозных влияний).
3. МРТ головного мозга с целью визуализации аденомы или установления идиопатического характера ГГ.
Дифференциальная диагностика
♦ Гормонально неактивные аденомы гипофиза и синдром «пустого» турецкого седла. При ГНАГ уровень пролактина, как правило, повышен лишь умеренно. Кроме того, такие аденомы не уменьшаются на фоне терапии дофаминомиметиками.
♦ Гормонально-активные опухоли гипофиза (соматотропинома, пролакто-соматотропинома).
♦ Симптоматическая гиперпролактинемия (первичный гипотиреоз, употребление наркотиков и т.д.).
♦ Макропролактинемию можно заподозрить по отсутствию специфической клинической картины и подтвердить с помощью определения макропролактина.
♦ Соматическая патология (почечная недостаточность, эпилепсия и проч.).
♦ Физиологическая галакторея (может сохраняться до 2-3 лет после рождения ребенка и окончания грудного вскармливания).
♦ Нервно-рефлекторная галакторея и гиперпролактинемия (астеноневротическое расстройство с элементами канцерофобии, при котором пациентки постоянно проверяют наличие отделяемого из молочных желез и этой самопальпацией рефлекторно поддерживают галакторею).
Лечение
1. Медикаментозная терапия агонистами дофамина показана при микро- и макропролактиномах, а также при идиопатическом ГГ. является методом выбора
Стимулируя гипофизарные дофаминергические рецепторы, они блокирут синтез и выделение пролактина, уменьшают частоту митозов в пролактотрофах, ингибируют рост пролактинсекретирующих аденом гипофиза. Нормализация секреции пролактина у большинства больных приводит к восстановлению циклической активности гипоталамуса, повышению продукции гонадотропных гормонов, восстановлению двухфазного менструального цикла и фертильности. Кроме того, происходит значительное уменьшение размера истинных пролактином, в связи с этим медикаментозная терапия эффективна и при макропролактиномах даже с хиазмальным синдромом и другой неврологической симптоматикой. При лечении бесплодия дофаминомиметики (бромокриптин или каберголин) отменяют после наступления беременности. Показанием к возобновлению фармакотерапии в период беременности служит прогрессирующий рост опухоли: нарастание выраженности неврологических проявлений, сужение полей зрения. При отсутствии + динамики – проведение МРТ и срочное нейрохирургические лечение во 2 триметре. В ближайшие 1-2 месяца после родов рекомендовано проведение контрольной МРТ. Вопрос о необходимости возобновления терапии решают после завершения периода кормления.
Цели лечения:
· Нормализация уровня ПРЛ и коррекция симпмтомов гиперпролактинемии
· Уменьшение размеров опухоли
· Ликвидация последствий гиперпролактинемии (бесплдия, гипогонадизма, остеопороза)
Если у пациента нет жалоб и клинических проявлений гиперпролактинемии, терапию назначать не следует.
В большинстве случаев медикаментозную терапию проводят длительно, иногда – пожизненно.
Агонисты дофаминовых рецепторов позволяют нормализовать уровень пролактина, добиться восстановления менструального цикла и фертильной функции, уменьшить размер опухоли.
- бромокриптин является первым препаратом из этой группы и его отличает неселективность воздействия на рецепторы дофамина и короткий период полувыведения.
Схема: внутрь, по 0,625 мг 1 раз/сут на ночь во время еды. В течение 1-й недели дозу увеличивают до 2,5 мг ежемесячно. Возможно дальнейшее увеличение дозы на 2,5 мг, максимальная доза препарата 12,5 мг/сут. Суточная доза более 2,5 мг делится на 2-3 приема.
Однократная доза бромокриптина ингибирует секрецию пролактина в среднем на 12 ч.
Побочные явления (тошнота, ортостатическая гипотензия, запор) обычно кратковременны и исчезают при уменьшении дозы.
- каберголин является селективным агонистом дофаминовых D2-рецепторов; вызывает значительно более длительное и эффективное подавление продукции пролактина,
Схема: внутрь, начальная доза 0,5 мг в неделю в 2 приема ( по 0,25 мг 2 раза в неделю, например , в пн и чт) вечером во время еды, увеличение дозы на 0,5 мг ежемесячно, максимальная доза препарата 4,5 мг в неделю.
Является более предпочтительным препаратом. Реже возникают НПР со стороны ЖКТ (благодаря селективность в отношении D2 рецепторов). Также более эффективно восстанавливает м.ц. и фертильность, уменьшает размер пролактином по сравнению с бромокриптином.
Если препарат хорошо переносится, его дозу постепенно увеличивают, при появлении НПР – уменьшают в зависимости от переносимости. Если появляются НПР, следующую дозу препарата следует разделить на 2 приема, общую дозу необходимо увеличивать постепенно до достижения эффекта.
Перед приемом препарата пациенты должны избегать действий, способствующих расширению периферических сосудов Например, горячего душа или ванны), - это уменьшает риск развития ортостатической гипотензии.
2. Хирургическое лечение показано при макропролактиномах, резистентных к дофаминомиметикам. Зачастую, такие аденомы в итоге, по данным иммуногистохимического исследования, оказываются не истинными пролактиномами, а ГНАГ или смешанными опухолями.
Оперативное вмешательство – высокая частота рецидивов гиперпролактинемии после
Показания:
· Абсолютная непереносимость агонистов дофаминовых рецепторов
· Продолжающийся рост опухоли, увеличение выраженности клинических проявлений или отсутствие нормализации уровня пролактина на фоне приема максимальных доз агонистов дофаминовых рецепторов
· Компрессия опухолью зрительного перекреста, сохраняющаяся на фоне лечения
При первичном обнаружении дефектов полей зрения проведение операции не требуется, поскольку на фоне медикаментозной терапии в большинстве случаев зрительная функция восстанавливается.
Можно сочетать с лучевой терапией, если опухоль удалена не полностью
Ведение пациентов:
В период подбора оптимальной дозы агонистов рецепторов дофамина уровень ПРЛ в сыворотке крови определяют ежемесячно, после нормализации уровня ПРЛ в крови – 1 р/6 месяцев. Плановая отмена препаратов для контроля содержания пролактина возможна 1 раз в 2 года, при идиопатической гиперпролактинемии – 1 раз в год сроком на 1-2 месяца.
При пролактиномах проводят МРТ головного мозга
Критерии эффективности лечения:
· Нормализация концентрации ПРЛ
· Восстановление м.ц. и фертильности у больных репродуктивного возраста
· Отсутствие роста пролактином при ежегодной МРТ гол.мозга
Прогноз
При истинных микро- и макропролактиномах терапия дофаминомиметиками эффективна в подавляющем большинстве случаев, как в плане уменьшения размеров опухоли, так и в плане нормализации уровня пролактина и фертильности. Длительные (более 5 лет) ремиссии после прекращения лечения наблюдаются у 5-10 % больных. После наступления менопаузы самопроизвольная ремиссия гипепролактинемии наступает у 1/3 пациенток. Нередко ремиссия развивается после родов.