Рак щитовидной железы

РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Злокачественная опухоль ЩЖ, происходящая из клеток тиреоидного эпителия (фолликулярные, парафолликулярные). Рак ЩЖ (РЩЖ) является относительно редким заболеванием. В подавляющем большинстве случаев речь идет о высокодифференцированном раке ЩЖ (ВДРЩЖ), комплексное лечение которого даже на относительно поздних стадиях обеспечивает высокую выживаемость и приемлемое качество жизни пациентов.

Гистологическая классификация рака щитовидной железы

Существуют пять гистологических типов карцином щитовидной железы:

1. Папиллярная

2. Фолликулярная

3. Низкодифференцированная

4. Медуллярная

5. Недифференцированная (анапластическая)

Первые три гистологических типа происходят из А- или В-клеток фолликулярного эпителия и составляют 90–95% всех случаев. Медуллярный рак возникает из парафолликулярных клеток (С-клеток) и встречается примерно в 5% случаев. Анапластический (недифференцированный) РЩЖ встречается значительно реже (0,2% случаев) и может возникать из любых клеток ЩЖ или в результате потери дифференцировки других гистологических типов РЩЖ.

Степень распространенности злокачественных опухолей щитовидной железы представлена в классификации TNM 2009 г

Символ Т содержит следующие градации:

· T – Первичная опухоль

· TX - Недостаточно данных для оценки первичной опухоли

· T0 - Первичная опухоль не определяется

· Tl - Опухоль до 2 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

· T1a – Опухоль менее 1 см. ограниченная тканью щитовидной железы.

· T1b – Опухоль более 1 см, но менее 2 см в диаметре, ограниченная щитовидной железой

· Т2 - Опухоль более 2-х, но не более 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

· ТЗ - Опухоль более 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы или любая опухоль с минимальным распространением за пределы капсулы (в m.sternothyroid или мягкие ткани около щитовидной железы)

· Т4а - Опухоль прорастает капсулу щитовидной железы и распространяется на любую из следующих структур: подкожные мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод, возвратный нерв

· Т4b - Опухоль распространяется на предпозвоночную фасцию, сосуды средостения или оболочку сонной артерии Все анапластические раки рассматриваются как T4 опухоли.

· Т4а Опухоль (любого размера), ограниченная щитовидной железой

· Т4b Опухоль (любого размера), распространяется за пределы капсулы щитовидной железы

Символ N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных л/у

· Nx- Недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов

· N0 - Нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов

· N1 - Имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами N1a

· Метастазы в лимфатических узлах VI уровня (претрахеальные и паратрахеальные, преларенгиальные)

· N1b N1a Метастазы в шейные лимфатические узлы на одной стороне, или с обеих сторон, или на противоположной стороне, верхние/передние медиастинальные

Символ М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метасизов

· М0 - Нет признаков отдалённых метастазов

· М1 - Имеются отдалённые метастазы

Этиология

В большинстве случаев неизвестна. Особо обсуждается радиационный фактор. Доза внешнего облучения, которая индуцирует развитие РЩЖ, точно неизвестна. Доказательные данные о том, что диагностические и терапевтические дозы 131I могут индуцировать РЩЖ, отсутствуют. Наиболее вероятно, внешнее облучение также может способствовать индукции рака ЩЖ (как правило, папиллярного), преимущественно у детей и лиц моложе 20 лет.

После аварии на Чернобыльской атомной станции заболеваемость раком ЩЖ у детей с 1985 по 1993 год возросла в 34 раза. Тем не менее в соседних регионах Польши, где была налажена массовая йодная профилактика, этого не произошло. В связи с этим выброс радиоактивного йода, наиболее вероятно, способен оказать канцерогенное действие преимущественно на фоне йодного дефицита за счет активного поглощения изотопа обедненной йодом ЩЖ.

Йодный дефицит или избыточное потребление йода не приводят к увеличению абсолютной заболеваемости РЩЖ, тем не менее в регионах с нормальным йодным потреблением несколько реже встречается относительно более агрессивный фолликулярный РЩЖ.

Причиной медуллярного рака (МРЩЖ) в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 2 типа (МЭН-2: МРЩЖ + феохромоцитома; является мутация в RET-протоонкогене на длинном плече хромосомы 10. Аналогичные мутации обнаруживаются в ряде случаев папиллярного РЩЖ (5-30 %), особенно радиационно-индуцированного. Кроме того, при ВДРЩЖ выявлены мутации супрессора опухолей р53, гиперэкспрессия ras-онкогенов и ряд других генетических изменений. МРЩЖ встречается в трех основных формах: спорадический (75 %), изолированный семейный (5 %), семейный в рамках МЭН-2 (20 %).

Патогенез

Клетки ВДРЩЖ (папиллярный и фолликулярный), как и нормальные тироциты, характеризуются способностью к захвату йода. Для него характерен медленный рост и достаточно позднее метастазирование. На отдаленном этапе опухолевой прогрессии клетки метастазов могут терять дифференцировку и способность к захвату йода. Редко встречающийся медуллярный РЩЖ происходит из С-клеток, продуцирующих кальцитонин; этот рак характеризуется ранним метастазированием и плохим прогнозом. Наихудший прогноз имеет казуистически редко встречающийся недифференцированный анапластический РЩЖ

Клинические проявления

В настоящее время подавляющее большинство РЩЖ диагностируется при ТАБ в рамках обследования пациентов с узловым зобом, который выявляется при пальпации или при УЗИ ЩЖ.

Неспецифические симптомы: объемное образование на шее, дискомфорт при глотании, потеря голоса.

Подозрителен на РЩЖ одиночный, плотный, фиксированный узел ЩЖ, а также асимметричное безболезненное увеличение лимфатических узлов шеи при отсутствии причин лимфаденопатии воспалительного генеза.

Настораживающим симптомом служит внезапно возникшая осиплость голоса и гомолатеральный (на стороне узла ЩЖ) паралич гортани.

Методами первичной диагностики узлового зоба являются пальпация щитовидной железы (ЩЖ) и регионарных лимфоузлов, предварительная оценка голосовой функции.

Сбор анамнеза для исключения факторов риска принадлежности к группе риска развития РЩЖ, среди которых:

• облучение головы и шеи в анамнезе;

• медуллярный рак или МЭН-2 у родственников;

• возраст моложе 20 или старше 70 лет;

• мужской пол;

• быстрый рост узлового образования;

• плотная или твердая консистенция узла;

• шейная лимфаденопатия;

• несмещаемость узлового образования;

• постоянная охриплость, дисфония, дисфагия или одышка.

· уровень базального или стимулированного кальцитонина более 100 пг/мл

Лабораторная диагностика

Основными методами первичной диагностики РЩЖ является тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) (см. п. 3.8) УЗИ ЩЖ.

Большинство раков ЩЖ имеет достаточно четкие цитологические критерии диагностики. Исключение составляет фолликулярный рак, который по цитологической картине невозможно отличить от фолликулярной аденомы.

Рекомендация. При выявлении у пациента узлового образования ЩЖ показано определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и кальцитонина крови. Оценка базального уровня кальцитонина крови значительно превосходит тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ) в диагностике медуллярного РЩЖ (МРЩЖ). Это исследование может повлиять на показания к ТАБ, поэтому должно проводиться на первичном этапе обследования.

Рекомендация. Дооперационное исследование уровня тиреоглобулина (ТГ) нецелесообразно, так как на этом этапе показатель не является маркером РЩЖ.

Диагностика МРЩЖ, кроме ТАБ, базируется на определении уровня кальцитонина как базального, так и стимулированного (на фоне введения пентагастрина, глюконата кальция). При МРЩЖ на фоне введения этих стимуляторов происходит значительное повышение уровня кальцитонина. Функция ЩЖ при РЩЖ в подавляющем большинстве случаев не нарушена.

*Концентрацию кальцитонина рекомендовано оценивать с учетом гендерных различий верхней границы референсных значений нормы (женщины – до 5 пг/мл, мужчины – до 18 пг/мл)

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Несмотря на высокую разрешающую способность, ультразвуковое исследование (УЗИ) не следует использовать в качестве метода скрининга для выявления РЩЖ (за исключением отдельных групп больных, см. ниже) в связи с низкой эффективностью как с клинической, так и с финансовой позиций: метод выявляет большое число случаев узлового коллоидного зоба, который, как правило, не имеет клинического значения и не требует какого-либо лечения.

Раннее выявление микрокарцином (опухоли менее 1 см) не оказывает влияния на прогноз общей и безрецидивной выживаемости больных.

Основная роль УЗИ при ДРЩЖ – определение показаний к ТАБ, навигация при выполнении ТАБ, оценка местной распространенности процесса и состояния лимфоузлов для определения объема оперативного вмешательства.

Рекомендация. Показаниями к УЗИ являются:

• пальпируемое образование на шее;

• увеличенные шейные лимфоузлы;

• семейный анамнез РЩЖ;

• облучение головы и шеи в анамнезе;

• паралич голосовой складки;

• симптомы дисфагии;

• узловые образования ЩЖ, случайно выявленные при ПЭТ;

• операции по поводу РЩЖ в анамнезе.

Рекомендация. Протокол УЗИ ЩЖ включает определение размеров, локализации, ультразвуковых характеристик опухоли.

Подозрительными признаками являются (оценивают только в солидных узлах или в солидных участках узлов):

• гипоэхогенная солидная структура;

• неровный, нечеткий или полициклический контур;

• точечные гиперэхогенные включения (микрокальцинаты);

• преобладание высоты узла над шириной (“выше/чем/шире”).

Рекомендация. При наличии подозрительных ультразвуковых признаков в задачу УЗИ входит оценка подвижности голосовых складок.

Рекомендация. При ДРЩЖ или подозрении на него независимо от субъективной оценки голосовой функции на дооперационном этапе показано проведение видеоларингоскопии.

Рекомендация. Протокол УЗИ регионарных лимфоузлов включает оценку следующих параметров:

• размер (необходимо оценивать диаметр или переднезадний размер, а не длину. Для всех шейных лимфоузлов, кроме II уровня фасциально-клетчаточного пространства шеи (поднижнечелюстная зона), диаметр не более 6 мм, для II уровня – не более 8 мм);

• соотношение длинной и короткой осей;

• наличие/отсутствие ворот;

• кистозные изменения;

• точечные гиперэхогенные включения (микрокальцинаты);

• характер васкуляризации (ворота или весь лимфоузел);

• повышение эхогенности лимфоузла (сходство с нормальной тканью ЩЖ).

Рекомендация. Наиболее специфичными признаками, позволяющими заподозрить метастатическое поражение лимфоузла, являются микрокальцинаты, кистозный компонент, периферическая васкуляризация, сходство ткани лимфоузла с тканью ЩЖ; менее специфичными – увеличение размеров, закругленность контуров, отсутствие ворот

ТИРАДС - В 2017 году разработана стандартизированная шкала оценки изменений щитовидной железы (шкала ACR TIRADS), рекомендации для выполнения тонкоугольной аспирационной биопсии (ТАБ) и повторных исследований.

TIRADS 2 - Данные изменения выделяют в группу с 0% риском малигнизации.

• неваскуляризированный анэхогенный узел с эхогенными включениями (колоидный узел 1 типа). 
• васкуляризированные гетероэхогенные не-растяжимые (NON-expansile) не-капсулированные узлы с периферическим гало (коллоидный узел 2 типа).
• изоэхогенные или гетероэхогенные, не-капсулированные, растяжимые (expansile), васкуляризированные узлы (коллоидный узел 3 типа).

TIRADS 3

• Гиперэхогенный, изоэхогенный, гипоэхогенный узел, частично  инкапсулированный, с периферической васкуляризацией, чаще визуализирующийся на фоне тиреоидита Хашимото (псевдоузел Хашимото). 
• В модифицированной классификации TIRADS 3 относится к вероятно доброкачественным изменениям щитовидной железы с риском малигнизации менее 5%.  

• Дифференциация изменений в TR4 и TR5 категориях основывается на пяти сонографических признаках, характерных для злокачественных процессов. 
• 1. Солидный компонент  
• 2.Выраженный гипоэхогенный узел  
• 3. Микродольчатые и неровные контуры 
• 4. Микрокальцинаты  
• 5. Длина меньше ширины (округлые и стоячие).

Субклассификация TR4 TR5

Группа и количество признаков.

• TIRADS 4a – 1 признак. 
• TIRADS 4b – 2 признака. 
• TIRADS 4c – 3 или 4 признака  
• TIRADS 5 – 5 признаков.

Группа и риск малигнизации.

• TIRADS 4a – риск малигнизации 5-10% . 
• TIRADS 4b и 4c – риск малигнизации 10-80%.  
• TIRADS 5 – риск малигнизации более 80% 

Шкала ACR TIRADS

Шкала складывается из суммы баллов при оценке 5 разных ультразвуковых характеристик. Соответственно, чем выше сумма баллов, тем выше риск малигнизации.  

Диагносту рекомендуется выбрать по одной характеристики из четырёх нижеперечисленных характеристик при оценке каждого узла.

• Строение
• Эхогенность
• Форма
• Контуры 
• После того, как выполнено сложение признаков, предлагается выбратьодин или более признаков из группы эхогенных фокусов. 

Строение - выбрать только один признак.

• кистозный - 0 баллов
• спонгиозный (губчатый) - 0 баллов
• смешанный (кистозно-солидный) - 1 балл
• преимущественно солидный или полностью солидный - 2 балла

Эхогенность: выбрать один признак

• анэхогенный - 0 баллов
• гипер- или изоэхогенный - 1 балл
• гипоэхогенный - 2 балла
• выраженно гипоэхогенный - 3 балла

Форма - выбрать один признак

• Ширина больше, чем высота (горизонтальная ориентация) - 0 баллов
• Высота больше, чем ширина (вертикальная) - 3 балла

Контуры: выбрать один признак

• ровные - 0 баллов 
• нечеткие - 0 баллов
• дольчатые/неровные - 2 балла
• экстра-тиреоидальное распространение - 3 балла

Эхогенные фокусы - выбрать один или более признаков

После того, как выполнено сложение 4 вышеперечисленных признаков, предлагается выбрать один или более признаков из группы эхогенные фокусы. 

• нет - 0 баллов
• артефакт хвоста кометы - 0 баллов
• макрокальцинаты - 1 балл
• периферические/краевые кальцинаты - 2 балла
• точечное эхогенное включение (микрокальцинат) - 3 балла. 

Дополнительная информация

• Если ободковые кальцинаты затрудняют полную визуализацию узла, то расцениваете узел, как солидный, изоэхогенный. 
• Если контуры достоверно не определяются - расцениваете изменения, как изменения с нечеткими контурами.  
• Если эхогенность достоверно не определяются - расцениваете изменения, как изоэхогенные. 
• Если структура достоверно не определяются - расцениваете изменения, как солидные.

Система баллов и классификация.

• TIRADS 1: 0 баллов  - доброкачественные изменения щитовидной железы. 
• TIRADS 2: 2 балла - вероятно доброкачественные изменения щитовидной железы. 
• TIRADS 3: 3 балла  - вероятно доброкачественные изменения щитовидной железы 
• TIRADS 4: 4-6 балла - подозрительные на злокачественные изменения щитовидной железы 
• TIRADS 5: 7 баллов и более  - вероятнее злокачественные изменения щитовидной железы

Тактика:

• TIRADS 1 (0 баллов) – ТАБ не показана 
• TIRADS 2 (2 балла) – ТАБ не показана 
• Биопсия рекомендована пациентам из групп TIRADS 3-5 в зависимости от размера узла. Если имеется множество узлов, то для оценки выбираются два узла с наиболее высокими признаками злокачественности по ACR TIRADS. 
• TIRADS 3  (3 балла) при размере узла меньше или равному 1,5 см рекомендовано повторное исследование, при размере узла больше или равному 2,5 см рекомендована ТАБ. Повторные исследования выполняются через 1, 3, 5 лет. 
• TIRADS 4 (4-6 балла) при размере узла меньше или равному 1,0 см рекомендовано повторное исследование, при размере узла больше или равному 1,5 см рекомендована ТАБ. Повторные исследования выполняются через 1, 3, 5 лет.
• TIRADS 5 (7 и более баллов) при размере узла меньше или равному 0,5 см рекомендовано повторное исследование, при размере узла больше или равному 1,0 см рекомендована ТАБ. Повторные исследования выполняются через 1, 3, 5 лет.
• NB! Выбираются не два самых больших узла, а два узла наиболее подозрительные на злокачественные.  
• Увеличения узла в размерах считается значительным, если на повторных исследования узел увеличился на 20% и на 2 мм в двух узлах, или на 50% в объеме.
• Если при повторном исследовании узел перешел в высшую категорию по TIRADS, то повторное сканирование рекомендовано на следующий год. 

http://24radiology.ru/onkologiya/tirads/

ПУНКЦИОННАЯ БИОПСИЯ

ТАБ является методом дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных поражений ЩЖ и лимфатических узлов.

Рекомендация. ТАБ проводится под ультразвуковым контролем квалифицированным врачом любой специальности (эндокринолог, эндокринный хирург, онколог, врач лучевой диагностики). Рекомендация. Показания для проведения ТАБ:

• узловые образования ЩЖ, равные или превышающие 1 см в диаметре;

• узловые образования менее 1 см, если пациент относится к группе риска наличия агрессивных форм РЩЖ при наличии следующих факторов:

– уровень базального или стимулированного кальцитонина более 100 пг/мл;

– наличие увеличенных регионарных лимфоузлов;

– облучение головы и шеи в анамнезе;

– семейный анамнез МРЩЖ;

– паралич голосовой складки;

– узловые образования ЩЖ, случайно выявленные при ПЭТ;

– пациенты моложе 20 лет;

– изменение ультразвуковой структуры доброкачественных узлов ЩЖ в процессе динамического наблюдения.

Рекомендация. При образованиях менее 1 см, если пациент не относится к группе риска наличия агрессивных форм РЩЖ, проведение ТАБ нецелесообразно независимо от ультразвуковых характеристик узла ЩЖ.

Рекомендация. При получении доброкачественного цитологического заключения из узла с явными подозрительными ультразвуковыми признаками ТАБ необходимо повторить в ближайшее время.

Рекомендация. При обнаружении измененных регионарных лимфоузлов показана их прицельная ТАБ, диагностическая точность которой повышается при исследовании смыва из иглы на ТГ или кальцитонин в зависимости от предполагаемой морфологической формы РЩЖ.

ЦИТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Рекомендация. Рекомендовано использование шести стандартных категорий заключений современной международной цитологической классификации

Bethesda Thyroid Classification, 2009

· I категория – неинформативная пункция;

· II категория – доброкачественное образование (коллоидные и аденоматозные узлы, хронический аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит);

· III категория – атипия неопределенного значения (сложная для интерпретации пункция с подозрением на опухолевое поражение);

· IV категория – фолликулярная неоплазия;

· V категория – подозрение на злокачественную опухоль (подозрение на папиллярный рак, подозрение на медуллярный рак, подозрение на метастатическую карциному, подозрение на лимфому);

· VI категория – злокачественная опухоль (папиллярный рак, низкодифференцированный рак, медуллярный рак, анапластический рак).

Рекомендация. Заключения, содержащие только описательную часть, а также заключения без конкретного цитологического диагноза неинформативны. В этих ситуациях необходимо проконсультировать готовые цитологические препараты у опытного морфолога или повторить ТАБ в специализированном лечебном учреждении.

КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ

Рекомендация.

Показания к компьютерной томографии (КТ) шеи и грудной клетки с контрастированием:

• неподвижная опухоль;

• при симптомах инфильтративного роста (дисфония, дисфагия, диспноэ);

• размер опухоли Т3-4;

• ультразвуковое подозрение на опухолевую инфильтрацию окружающих тканей;

• при наличии измененных лимфоузлов по данным УЗИ.

Рекомендация. Магнитно-резонансную томографию (МРТ) и позитронно-эмиссионную томографию с фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-ФДГ) применяют для диагностики метастазов по индивидуальным показаниям, однако при шейно-грудной локализации метастатического процесса эти методы значительно уступают в чувствительности и специфичности диагностическому комплексу УЗИ + ТАБ + КТ.

СЦИНТИГРАФИЯ

Сцинтиграфия щитовидной железы с изотопами йода (131I, 123I) является методом топической и радиологической диагностики метастазов ДРЩЖ и выявления остаточной ткани ЩЖ только после тиреоидэктомии. При выявлении очага (очагов) накопления радиофармпрепарата (РФП) исследование дополняется однофотонной эмиссионной КТ (ОФЭКТ) для оценки истинного размера и пространственной локализации очага.

МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

· Предоперационное обследование при подозрении на МРЩЖ должно включать определение базального уровня кальцитонина, РЭА, кальция (ионизированного и/или общего), исследование мутации RET.

· При наличии интактной ЩЖ уровень базального кальцитонина должен быть интерпретирован в пределах референсных значений для взрослых с учетом пола.

· Базальный или стимулированный кальцитонин более 100 пг/мл крайне подозрителен в отношении МРЩЖ

· Базальный кальцитонин от 10 до 60 пг/мл – стимуляционная проба

· Исключение других причин повышения кальцитонина (НЭО, ХОБЛ, В-клеточные опухоли ЩЖ, ХПН, хронический панкреатит)

· Стимулированный кальцитонин менее 60 пг/мл – физиологический ответ

· Стимулированный кальцитонин от 60 до 100 пг/мл – повторное определение через 6 – 12 месяцев. >100 пг/мл – подозреваем МРЩЖ

· Порядок проведения пробы определения стимулированного уровня кальцитонина:

· в связи с возможными побочными эффектами тест проводится в стационарных условиях, в положении больного лежа, строго натощак. После забора крови из вены с целью определения уровня базального кальцитонина внутривенно болюсно вводят глюконат кальция из расчета 2,5 мг (0,27 мл 10% раствора) на 1 кг массы тела. При массе тела пациента более 70 кг вводят 20 мл 10% раствора глюконата кальция. Стимулированный уровень кальцитонина определяется че" рез 5 мин после введения раствора.

· Пациентам с МРЩЖ показано обязательное обследование на предмет обнаружения феохромоцитомы. Для исключения феохромоцитомы может использоваться любой из следующих методов:

· • отрицательный тест на наличие RET мутации и отсутствие данных в семейном анамнезе,

· • нормальный уровень свободных метанефрина и норметанефрина в плазме крови или суточной моче,

· • отсутствие патологических изменений надпочечников по данным КТ или МРТ. При МРЩЖ в рамках синдромов МЭН 2 описаны феохромоцитомы исключительно надпочечниковой локализации, в связи с чем обследование для выявления внеабдоми нальной локализации этой опухоли не показано

· Предоперационное УЗИ шеи показано всем пациентам, у которых данные ТАБ или уровень кальцитонина являются диагностическими или подозрительными на наличие МРЩЖ.

· Предоперационная КТ шеи и органов грудной клетки и трехфазная КТ печени с контрастным усилением или МРТ с контрастным усилением показаны всем пациентам с МРЩЖ при наличии регионарных метастазов в лимфатические узлы (N1) или при уровне сывороточного кальцитонина >400 пг/мл.

· ФДГ ПЭТ и визуализация рецепторов к соматостатину не рекомендуются как рутинные методы для первоначального скрининга на предмет выявления метастазов МРЩЖ у пациентов, у которых данные ТАБ и/или уровень кальцитонина являются диагностическими или подозрительными на наличие МРЩЖ.

Лечение

Лечение ВДРЩЖ базируется на четырех основных принципах:

1. Тиреоидэктомия с удалением, в зависимости от распространенности процесса, того или иного объема шейной клетчатки с лимфатическими узлами.

2. После тиреоидэктомии - терапия радиоактивным 131I, направленная на ликвидацию всех клеток ЩЖ (нормальных, опухолевых) и потенциально возможных метастазов.

3. Супрессивная терапия L-T4, направленная на поддержание сниженного уровня ТТГ, который является стимулятором роста и пролиферации тироцитов (нормальных и опухолевых).

4. Динамическая оценка основного маркера рецидива высокодифференцированного РЩЖ - тиреоглобулина, который продуцируется как нормальными, так и опухолевыми клетками. Наряду с оценкой уровня тиреоглобулина периодически пациенту проводится сцинтиграфия всего тела с 123I или 131I, которая позволяет визуализировать йоднакапливающую ткань (метастазы); исследование проводится после предварительной отмены L-T4 на фоне повышенного уровня ТТГ, который стимулирует захват йода клетками опухоли. О рецидиве опухоли свидетельствуют повышение уровня тиреоглобулина и появление данных за местный рецидив, или отдаленные метастазы по результатам сцинтиграфии.

При МРЩЖ показано проведение экстирпации ЩЖ с проведением комбинированной шейной лимфаденэктомии. При выявлении у членов семей больных семейной формой МРЩЖ или МЭН-2 характерной мутации RET протоонкогена в ряде случаев рассматривается вопрос о профилактической тиреоидэктомии, даже при отсутствии данных за МРЩЖ.

При выявлении анапластического рака показана операция аналогичного объема.

Рекомендация. Показанием к хирургическому лечению при ДРЩЖ являются IV, V и VI категории цитологического заключения по современной международной цитологической классификации (Bethesda Thyroid Classification, 2009). При III категории (атипия неясного значения) необходима повторная пункция, по результатам которой уточняется степень риска злокачественности узла.

Рекомендация. Стандартной операцией при ДРЩЖ является экстрафасциальная тиреоидэктомия. Вмешательство такого объема снижает риск летального исхода и персистенции заболевания и сопряжено с минимальным риском осложнений при выполнении опытным хирургом.

Рекомендация. Гемитиреоидэктомия может быть выполнена при солитарной опухоли ЩЖ размером не более 2 см (Т1) в отсутствие достоверных до-, интра- и послеоперационных данных о поражении регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазах. При размере опухоли менее 2 см, но при наличии данных об экстракапсулярной инвазии, предоперационного пареза голосовой связки со стороны поражения необходимо выполнение тиреоидэктомии.

Рекомендация. Пациент, которому предлагают выполнить или уже выполнили гемитиреоидэктомию, должен быть предупрежден о вероятности рецидива в контрлатеральной доле и зоне регионарного лимфооттока, о сложности послеоперационного стадирования заболевания и соответственно планирования дальнейшего наблюдения (проведение сцинтиграфии всего тела (СВТ) и оценка ТГ).

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО НА ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ ШЕИ

Рекомендация. Удаление лимфатических узлов центральной зоны (VI уровень) показано, если по данным дооперационного обследования есть подозрение на наличие метастазов в этой зоне или они выявлены интраоперационно.

Рекомендация. Профилактическое удаление лимфатических узлов VI зоны при размере опухоли (опухолей) менее 2 см увеличивает количество осложнений, не оказывая влияния на смертность, однако снижает количество рецидивов и повторных вмешательств (частота микрометастазирования в центральной клетчатке составляет 25–30%). Большинство экспертов высказываются против этой процедуры

Рекомендация. Удаление клетчатки II–V уровней фасциально-клетчаточного пространства шеи выполняют только при доказанном метастатическом поражении по результатам ТАБ. Первичное избирательное удаление метастатических лимфоузлов вне удаления футлярно-фасциального блока не рекомендовано.

МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ЛЕЧЕНИЕ

При местноограниченном распространении

· Минимальным объемом операции у пациентов с обоснованным подозрением или наличием МРЩЖ при отсутствии обширной местной инвазии первичной опухоли, метастазов в шейные лимфатические узлы по данным физикального обследования или УЗИ, а также при отсутствии отдаленных метастазов является тотальная тиреоидэктомия с профилактическим удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень)

· Пациентам с МРЩЖ и предположительным метастазированием в регионарные лимфатические узлы центральной клетчатки шеи при отсутствии изменений в боковых треугольниках шеи по данным УЗИ и при отсутствии отдаленных метастазов показана тотальная тиреиодэктомия с удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень), а при метастазирование в регионарные лимфатические узлы центральной и боковой клетчатки шеи (определяемые при УЗИ метастазы в боковых треугольниках шеи - тотальная тиреоидэктомия с удалением клетчатки центральной (VI уровень) и боковой (IIA, III, IV, V уровни) зоны шеи.

· При наличии отдаленных метастазов показано менее агрессивное хирургическое вмешательство с целью гарантированного сохранения речи, глотания, функции околощитовидных желез. Основной целью операции является предотвращение компрессионных симптомов

· Пациентам, у которых диагноз МРЩЖ был поставлен после гемитиреоидэктомии, необходимо провести генетическое исследование на наличие мутации RET, определить уровень базального и стимулированного кальцитонина и выполнить УЗИ шеи.

o Повторная операция – тотальная тиреоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень) – показана в следующих случаях:

o • мультицентрический рост опухоли,

o • С-клеточная гиперплазия,

o • экстратиреоидное распространение опухоли,

o • опухолевая ткань в крае резекции, • подозрение на опухоль в контралате" ральной доле ЩЖ по данным УЗИ, • подозрение на метастазы в централь" ной или боковой клетчатке шеи по данным УЗИ, • наличие мутации RET, • семейный анамнез синдрома МЭН 2, • увеличение уровня кальцитонина при по" слеоперационном наблюдении

При обширном местном распространении опухолевого очага или при наличии распространенных отдаленных метастазов

Большинству пациентов показаны тотальная тиреоидэктомия, удаление клетчатки центральной зоны шеи (VI уровень) и, при необходимости, удаление клетчатки боковых треугольников шеи. Тем не менее при обширном местном распространении процесса или обширных отдаленных метастазах хирургическое лечение должно быть выполнено с паллиативными целями. При этом необходимо минимизировать риск осложнений, снижающих качество жизни пациента, таких как гипопаратиреоз, и сохранить нормальную речевую функцию и глотание.

· При обширном местном или отдаленном распространении МРЩЖ более приемлемой является щадящая хирургическая тактика, выполняемая с целью локального ограничения процесса, с сохранением речи, глотания и функции околощитовидных желез.

· У пациентов с большим количеством отдаленных метастазов паллиативное хирургическое лечение необходимо проводить в случае болевого синдрома или компрессии трахеи. При отсутствии симптомов, снижающих качество жизни, возможно динамическое наблюдение с отсрочкой хирургического вмешательства (до возникновения этих симптомов).

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ СТАДИРОВАНИЕ

Определение стадии заболевания после операции необходимо для оценки индивидуального прогноза и выбора протокола дальнейшего ведения пациента.

• Группа низкого риска – пациенты с солитарной или первично-множественной опухолью Т1N0M0.

• Группа промежуточного риска – пациенты с солитарной или первично-множественной опухолью Т2-3N0-1M0.

• Группа высокого риска – пациенты с любой опухолью Т4N1М0, любые ТN при М1.

ТЕРАПИЯ РАДИОАКТИВНЫМ ЙОДОМ

Терапия 131I позволяет уничтожить микроскопические остатки опухоли, в некоторых наблюдениях оказывает полный или частичный лечебный эффект при метастазировании в легких. РЙТ в целом оказывает положительное влияние на смертность и безрецидивную выживаемость в группе промежуточного и высокого риска.

РЙТ проводится на фоне безйодной диеты и высокого уровня ТТГ. Последний может достигаться эндогенной стимуляцией или введением рекомбинантного ТТГ.

РЙТ 131I позволяет на 2–3-и сутки провести СВТ (сцинтиграфия всего тела) и выявить недиагностированные метастазы.

Показания для проведения РЙТ 131I определяются послеоперационным стадированием. Рекомендация.

В связи с отсутствием влияния на показатели смертности проведение РЙТ в группе низкого риска не показано.

Рекомендация. РЙТ 131I показана всем больным группы промежуточного и высокого риска, так как достоверно уменьшает вероятность прогрессирования заболевания и увеличивает выживаемость, но может отличаться режимом дозирования.

СУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов направлена на коррекцию послеоперационного гипотиреоза, супрессивная – на подавление ТТГ-зависимого роста остаточных опухолевых клеток.

Препаратом выбора является левотироксин (L-T4).

Рекомендация. Супрессивная терапия показана пациентам с доказанной опухолевой персистенцией ДРЩЖ при отсутствии у них ишемической болезни сердца, тахиаритмий, прогрессирующего остеопороза. Целевое значение ТТГ ≤ 0,1 мЕд/л при нормальных значениях св.Т4.

Рекомендация. Заместительная терапия показана пациентам с ДРЩЖ после операции без доказанной опухолевой персистенции и любым пациентам при наличии ишемической болезни сердца, тахиаритмий, прогрессирующем остеопорозе. Целевое значение ТТГ 0,2–1 мЕд/л.

МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, послеоперационное ведение

· Пациентам с МРЩЖ после тиреоидэктомии показана заместительная терапия левотироксином с целевым диапазоном уровня ТТГ в пределах от 0,5 до 2,5 мЕд/л. Левотироксин назначается в полной заместительной дозе на первые сутки после операции из расчета 1,6–1,7 мкг на 1 кг массы тела. Супрессивная терапия не показана

· После оперативного лечения для определения исходов и планирования долговременного ведения пациентов с МРЩЖ должны быть использованы:

o послеоперационная стратификация риска с использованием протокола TNM,

o оценка уровня базального кальцитонина,

o при отсутствии биохимической ремиссии – оценка времени удвоения уровня базального кальцитонина и РЭА.

· После операции уровень опухолевых маркеров – кальцитонина и РЭА (раково-эмбриональный антиген) – необходимо впервые исследовать через 2–3 мес.

· Основным критерием биохимической ремиссии - базальный уровень кальцитонина менее 10 пг/мл, который при стимуляции глюконатом кальция увеличивается не более чем в два раза. При низком послеоперационном уровне базального кальцитонина риск персистенции МРЩЖ расценивается как минимальный. При изолированном повышении стимулированного кальцитонина (при низком базальном уровне) вероятность персистенции заболевания настолько мала, что не может быть обнаружена методами топической диагностики. При низком послеоперационном уровне базального кальцитонина выполнение каких-либо других методов исследований не показано

· В случае достижения полной биохимической ремиссии рекомендовано пожизненное наблюдение пациентов с ежегодной оценкой уровня сывороточного кальцитонина.

· После хирургического лечения невысоким, но определяемым считается уровень кальцитонина менее 150 пг/мл. Такой уровень может быть ассоциирован только с местнораспространенным процессом. Отдаленные метастазы в данной ситуации возможны, однако при подобном уровне кальцитонина они единичные, обычно небольшого размера и, как правило, трудно верифицируемы.

o Если после операции уровень кальцитонина незначительно повышен (менее 150 пг/мл), показаны УЗИ шеи, КТ шеи и органов грудной клетки, трехфазная КТ или МРТ печени с контрастным усилением, сцинтиграфия костей скелета, МРТ костей позвоночника и таза.

· Достоверно повышенным уровнем кальцитонина после хирургического лечения считается значение более 150 пг/мл.

o У пациентов с МРЩЖ при послеоперационном уровне кальцитонина более 150 пг/мл и бессимптомных метастазах в регионарные лимфатические узлы, а также при наличии отдаленных метастазов немедленное повторное хирургическое вмешательство не имеет известных преимуществ. Возможно динамическое наблюдение до клинического проявления метастазов. В случае появления клинических проявлений показано активное лечение (в том числе хирургическое). При наличии отдаленных симптоматических метастазов целесообразность паллиативного лечения (включая хирургическое лечение, лучевую терапию, чрескожные манипуляции, эмболизацию сосудов печени) зависит от степени и характера клинических проявлений

· Чем выше уровень кальцитонина, тем больше вероятность отдаленных метастазов.

Пациентам с МРЩЖ не показаны:

• аналоги соматостатина и интерферона для контроля опухолевого роста,

• послеоперационная терапия радиоактивным йодом,

• рутинная цитотоксическая химиотерапия.

Показатель времени удвоения послеоперационного уровня кальцитонина оказался самым надежным и независимым прогностическим критерием выживания. По некоторым данным, оценка времени удвоения уровня кальцитонина и РЭА является точным прогностическим показателем. Калькулятор времени удвоения маркеров МРЩЖ доступен на веб=сайте Американской тиреоидологической ассоци= ации (www.thyroid.org).

При отсутствии биохимической ремиссии каждые 6 мес необходимо исследовать уровень базального кальцитонина и РЭА для определения временя их удвоения.

o В качестве препаратов для системной химиотерапии рекомендовано применение мультикиназных ингибиторов, терапевтическая эффективность и относительная безопасность которых доказаны в международных исследованиях.

o Системная терапия мультикиназным ингибитором вандетанибом показана:

o • у больных с прогрессирующим (по времени удвоения маркеров) МРЩЖ,

o • в случаях нерезектабельного МРЩЖ.

Системная терапия не показана при:

• асимптоматическом течении с низким уровнем метастазирования заболевания,

• медленном прогрессировании по данным визуализирующих методов,

• сроке удвоения уровней кальцитонина и РЭА более 2 лет.

Ведение пациентов с неоперабельным МРЩЖ

Активное лечение пациентов с неоперабельным МРЩЖ выполняется при:

• метастатическом поражении критической локализации (головной мозг, компрессия ЦНС, дыхательных путей);

• гормональной гиперпродукции, имеющей выраженные клинические проявления;

• метастатическом поражении, угрожающем переломами костей скелета;

• выраженном болевом синдроме.

У пациентов с персистирующим МРЩЖ использование стандартных химиотерапевтических препаратов как лечение первого выбора не показано.

В настоящий момент в качестве препарата для системной химиотерапии применяется вандетаниб.

o При наличии метастазов в головной мозг показано оперативное лечение. Лучевая терапия (включая стереотаксическую радиохирургию) показана при невозможности хирургического лечения.

o Пациентам с компрессией спинного мозга показана терапия глюкокортикоидами с обсуждением возможности выполнения хирургического вмешательства и последующей ДЛТ (дистанционная лучевая терапия).

o При метастатическом поражении костей скелета, угрожающем переломами, показано хирургическое лечение, при невозможности хирургического лечения – обсуждение вопроса о выполнении ДЛТ.

o Пациенты с обширным метастатическим поражением печени, ассоциированным с болевым синдромом или диареей, нуждаются в проведении активного лечения. В случае одиночных метастазов в печень показано хирургическое вмешательство. Если размер очагов более 3 см, рассматривается вопрос о радиочастотной абляции или химиоэмболизации. При диссеминированных метастазах показана системная терапия.

o Пациентам с МРЩЖ при наличии диареи показано лечение препаратами, замедляющими моторику желудочно-кишечного тракта. В качестве альтернативы можно назначать аналоги соматостатина, проводить паллиативное хирургическое лечение или химиоэмболизацию метастазов.

o При МРЩЖ вследствие эктопической продукции опухолевыми клетками АКТГ или КРГ возможно развитие синдрома Кушинга (гиперкортицизм). Лечение необхо димо проводить даже в условиях распро" страненного метастатического процесса, поскольку гиперкортицизм в значительной степени утяжеляет состояние пациента. Наиболее приемлемым и эффективным методом лечения является двусторонняя адреналэктомия.

Лечение наследственных форм МРЩЖ (множественные эндокринные неоплазии 2го типа)

Профилактическая тиреоидэктомия

В это понятие входит тиреоидэктомия у пациентов с отсутствием клинических про явлений МРЩЖ с доказанной RET-мутацией, без узловых образований ЩЖ более 5 мм и/или измененных лимфатических узлов по данным УЗИ. Основная цель профилактической тиреоидэктомии – предотвращение метастазирования.

У некоторых пациентов с МЭН 2В, несмотря на профилактическую тиреоидэктомию, выполненную вскоре после рождения, имеются метастазы МРЩЖ.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

Определение тиреоглобулина и антител к тиреоглобулину Наиболее высокочувствительным методом динамического наблюдения является определение ТГ – специфического высокочувствительного маркера клеток неизмененной ЩЖ, а также клеток папиллярного и фолликулярного РЩЖ.

Присутствие в крови антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) может стать причиной ложноотрицательного результата исследования ТГ, однако количественный уровень диагностических значений остается предметом дискуссии. С диагностической точки зрения гораздо более значимым фактором является вираж АТ-ТГ.

Рекомендация. Определение ТГ должно осуществляться с помощью чувствительного иммунометрического анализа (функциональная чувствительность не менее 0,2 нг/мл). После первичного лечения ТГ может обнаруживаться в крови пациентов в течение нескольких месяцев, поэтому его определение целесообразно выполнять не ранее чем через 3 мес после проведения последнего лечебного этапа.

Рекомендация. Нестимулированный уровень ТГ более 0,5 нг/мл является показанием к дальнейшему обследованию. Выявление виража АТ-ТГ после проведенного радикального лечения можно рассматривать как возможный показатель персистенции опухоли.

Рекомендация. О стойкой ремиссии (клиническом излечении) говорят при неопределяемых уровнях ТГ и АТ-ТГ на фоне стимуляции уровня ТТГ. Пациентам со стойкой ремиссией ДРЩЖ показано определение ТТГ, ТГ и АТ-ТГ каждые 6 мес на фоне заместительной терапии.

Диагностическая сцинтиграфия всего тела с 131I, 123I

Рекомендация. При низком уровне стимулированного ТГ и АТ-ТГ показаний к СВТ нет.

Рекомендация. СВТ показана больным с неопределяемым уровнем ТГ и высоким уровнем АТ-ТГ.

Рекомендация. При определяемом уровне ТГ независимо от уровня АТ-ТГ у пациентов, прошедших РЙТ, показано повторное введение терапевтической активности 131I.