СИНДРОМЫ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ
Синдромы множественных эндокринных неоплазий (МЭН) - группа аутосомно-доминантно наследуемых синдромов, характеризующихся устойчивым сочетанием развития опухолей желез внутренней секреции, имеющих одинаковое эмбриональное происхождение
МЭН – группа наследственных синдромов, характеризующихся повышенным риском развития доброкачественных или злокачественных опухолей ряда эндокринных тканей. Эти опухоли могут быть как функционирующими, так и нефункционирующими.
Различают 3 основных синдрома МЭН.
МЭН I (Вермера)
1. Опухоли околощитовидных желез
2. Опухоли эндокринной части ПЖ
3. Опухоли гипофиза
МЭН IIА (Сипла)
1. Медуллярный рак ЩЖ (МРЩЖ)
2. Феохромоцитома
3. Поражение околощитовидных желез
МЭН IIБ (Горлина)
1. МРЩЖ
2. Феохромоцитома
3. Ганглионейромы (невриномы) слизистой оболочки ЖКТ, марфаноподобная внешность, нейропатии
Постоянный признак при синдроме МЭН 2 — медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) обнаруживают в 97–100% наблюдений
МЭН 4-го типа
1. Паратирома
2. Опухоли аденогипофиза
3. Опухоли репродуктивных органов, почек и надпочечников
Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (С/м Вермера)
МЭН-1 (синдром Вермера) - аутосомно-доминантно наследуемое сочетание опухолей и/или гиперплазии паращитовидных желез с островково-клеточными опухолями (инсулинома, гастринома и др.) и аденомами гипофиза
Cиндром МЭН 1–го типа (МЭН1) – синдром Вермера – наиболее часто характеризуется наличием патологии околощитовидных желез (гиперплазии или аденомы), нейроэндокринной опухолью (НЭО) поджелудочной железы и опухолью аденогипофиза.
Синдром, обусловленный наличием опухолей или гиперплазией в 2х эндокринных органах и более.
- При МЭН 1 наиболее часто поражаются околощитовидные железы, островки Лангерганса ПЖ, клетки аденогипофиза.
- Причиной развития синдрома является мутация в гене – супрессоре опухолей, расположенном на 11-й хромосоме (11q13). Развитие опухоли происходит при инактивации обоих аллелей инактивирующего гена. Потери гетерозиготности региона 11q13 были обнаружены в подавляющем большинстве семейных случаев, а также при спорадически встречающемся синдроме МЭН-1.
- Синдром МЭН1 чаще манифестирует в молодом возрасте (20–25 лет) первичным гиперпаратиреозом, который характеризуется более мягким течением, при этом высокой частотой рецидивов после паратиреоидэктомии (50% от 8 до 12 лет после операции) и морфологически проявляется гиперплазией трех или четырех паращитовидных желез
- О наследственном синдроме МЭН 1 можно говорить, если у пациента с синдромом МЭН 1 есть хотя бы 1 родственник 1й линии с одной из опухолей, характерной для МЭН 1.
- Набор компонентов синдрома варьирует не только между семьями, но и внутри одной семьи, несколько членов которой имеют синдром МЭН-1. В большинстве случаев встречается сочетание двух эндокринных опухолей. На момент постановки диагноза все 3 компонента МЭН-1 имеют место только в трети случаев.
Этиология и механизм развития:
Причина – генетические герминальные мутации гена MEN1, отвечающего за подавление роста опухолевых клеток и локализующегося на хромосоме 11 (11q13)
Вследствие возникновения наследственно мутаций опухоли появляются в ранние годы жизни и поражают несколько органов, образуются множественные опухолевые очаги в одном органе.
Клинические проявления
- Первичный гиперпаратиреоз (97 %) при МЭН по своим проявлениям не отличается от спорадических форм. Особенностью является высокая частота рецидивов после субтотальной паратиреоидэктомии. Обнаружение гиперплазии четырех паращитовидных желез является поводом для целенаправленного поиска МЭН-1 и МЭН-2. На долю МЭН приходится 10-15 % всех случаев первичного гиперпаратиреоза.
a. Развивается чаще всего в вохрасте 20-25 лет
b. Характерно поражение 3-4 желез
c. Более мягкое течение: не так сильно увеличивается кальций
2. Островково-клеточные опухоли (80 %); чаще всего выявляются гастриномы (25-60 % всех гастрином обнаруживается при МЭН-1. Обычно имеют малые размеры, характеризуются мультицентрическим ростом и нередко локализуются вне ПЖ – обычно под слизистой оболочкой 12п.к.. Гастриномы часто бывают злокачественными, но менее агрессивны, чем спорадические опухоли. Обычно вызывают синдром Золлингера-Эллисона.) и инсулиномы. Диагноз гастриномы устаналивают при обнаружении гипергастринемии в сочетании с повышенной секрецией соляной кислоты в желудке. Из-за малых размеров гастрином КТ и МРТ часто неинформативны (но могут позволить обнаружить метастазы в печени). Наиболее часто локализация гастрином выявляется с помощью эндоскопического и интраоперационного УЗИ, селективной внутриартериальной инъекции секретина с последующим определением гастрина в крови печеночной вены, и сканирование с меченым октреодидом. Значительно реже встречаются ВИПомы, глюкагономы и функционально неактивные эндокринные опухоли или карциноиды.
· В 30–80% случаев встречаются энтеропанкреатические опухоли, вырабатывающие различные гормоны: соматостатин, грелин, вазоактивный интестинальный пептид, серотонин, кальцитонин, нейротензин, гастрин, хромогранин А или Б, инсулин, проинсулин, глюкагон. Они характеризуются мультицентрическим ростом, чаще манифестируют после 40 лет
3. Опухоли аденогипофиза (54 %) обнаруживаются у половины пациентов. Наиболее часто встречаются пролактиномы, реже соматотропиномы или гормонально-неактивные опухоли, крайне редко - кортикотропиномы.
4. Карциноидные опухоли
Опухоли тимуса, бронхиальный карциноид, опухоли ЖКТ
· Опухоли тимуса чаще являются нефункциональными, характеризуются агрессивным ростом и преимущественно встречаются у курильщиков
· У женщин чаще наблюдаются карциноиды бронхов, которые могут секретировать соматостатин, серотонин, кортикотропин и гормон роста.
5.Опухоли коры надпочечника (гормонально-неактивные)
Липомы, лицевые ангиофибромы
Диагностика
♦ Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей.
♦ Семейному скринингу при МЭН-1 (уровень кальция, гастрина, пролактина, гормона роста, гликемии) с интервалом раз в 2 года подлежат все родственники больного первой и второй степени родства от 15 до 65 лет.
Лабораторные исследования:
Гиперпаратиреоз:
- Концентрация ион.кальция, фосфора в сыворотке
- ПТГ
Нейроэндокринные опухоли
- Концентрация гастрина и инсулина в крови натощак
- Содержание хромогранина А и панкреатического полипептида в крови
Опухоли гипофиза
- Пролактин
- Концентрация других гормонов гипофиза
Инструментальное исследование
- УЗИ паращитовидных жел
- Сканирование околощитовидных желёз с технецием
- Сканирование тела с In-DTPA-октреотидом
- УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства
- ЭндоУЗИ ПЖ
- МРТ гол.мозга
Генетическое обследование
Ген.диагностику для выявления герминальных мутаций гена MEN1 следует проводить у лиц с:
- 2мя и более опухолями, характерными для с/ма МЭН 1
- Множественными опухолями околощитовидных желез (пациенты моложе 30 лет)
- Истинным рецидивом первичного гиперпаратиреоза после удачного оперативного лечения
- Гастриномой или множественными панкреатическими опухолями (у пациентов любого возраста)
- Семейным изолированным гиперпаратиреозом
- +у родственников
Скрининг
У пациента и родственников 1 линии:
Ежегодно:
- Кальций ион. (после 8 лет)
- ПТГ (после 8 лет)
- Гастрин и инсулин натощак (после 20 лет)
- Хромогранин А и панкреатический полипептид (после 20 лет)
- Пролактин и ИФР (после 5 лет)
Инструментальные исследования 1 р/3 года
- МРТ гол.мозга (после 5 лет)
- Сканирование тела с In-DTPA-октреотидом (после 20 лет)
- Женщины с мутацией RET, ассоциированной с МЭН 2, перед планированием беременности или в случае незапланированной беременности как можно раньше должны быть обследованы на наличие феохромоцитомы.
Лечение
- Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей.
- При сочетании гиперпаратиреоза с гастриномой вначале добиваются полного подавления желудочной секреции с помощью блокаторов протонной помпой (омепразол), подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке, затем производят субтотальную или тотальную паратиреоидэктомию, после этого производят операцию по поводу гастриномы. Удаленную ткань околощитовидной жел можно сохранить для возможной последующей подсадки при развитии тяжелого гипопаратиреоза (подсадка кусочка паратиреоидной ткани в левой предплечье).
- При сочетании других опухолей вопрос о последовательности операций решается индивидуально.
- Островковоклеточные опухоли ПЖ диаметром более 3 см часто бывают злокачественными и требуют резекции независимо от продукции ими гормоновю
- Ведущий метод - хирургический
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 2-го ТИПА
МЭН-2А (синдром Сиппла) - аутосомно-доминантно наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперпаратиреоза.
При синдроме МЭН-2В (Горлина) к указанным компонентам добавляются невриномы слизистых оболочек, патология мышц и скелета (марфаноподобная внешность) и нейропатии
Этиология и патогенез
· мутации RET-протоонкогена, который локализован на хромосоме 10 (регион 10р11.2) и кодирует поверхностный мембранный гликопротеид, относящийся к семейству рецептора тирозинкиназы. Мутации RET-протоонкогена выявлены у 90 % пациентов с синдромом МЭН-2.
· При МЭН-2А и семейной форме медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) выявляются миссенс-мутации, приводящие к замене аминокислот в экзонах экстрацеллюлярного домена кодируемого белка.
· При МЭН-2В практически всегда выявляется мутация в 918-м кодоне 16-го экзона. Мутации RET-протоонкогена приводят к его активации, что в свою очередь обусловливает активацию клеточного роста, которая может закончиться опухолевой трансформацией.
Семейная форма МРЩЖ — клинический вариант МЭН 2А, при котором манифестирует только МРЩЖ. Для доказательства того, что у родственников имеется семейная форма МРЩЖ, необходимо подтвердить отсутствие в семье феохромоцитомы или первичного гиперпаратиреоза в двух или более поколениях. При заболеваемости только в одном поколении необходима настороженность в отношении риска развития феохромоцитомы (МЭН 2А)
Скрининг, генетические исследования
1. Все спорадические наблюдения МРЩЖ должны быть проверены на RET-мутацию.
2. Необходимо проанализировать экзоны 10, 11, 13, 14, 15 и 16. Особенно важно исследовать экзоны 13, 14 и 15, т. к. мутации в этих экзонах — наиболее вероятная причина МРЩЖ с низкой пенетрантностью феохромоцитомы.
3. Если диагностика и в этом случае отрицательна, то должны быть исследованы оставшиеся 15 экзонов RET.
4. Критерии диагноза семейной изолированной формы МРЩЖ:
a. более 10 родственников в пределах одной семьи
b. частое поражение большинства больных в семье старше 50 лет
c. успешные результаты лечения (особенно в старшей возрастной группе).
5. Проводят анализы гормонов после установления генетической основы синдрома до появления клинических признаков заболевания.
a. Определяют содержание кальцитонина в сыворотке крови после стимуляции ежегодно в возрасте от 1 до 35 лет, затем 1 раз в 1–2 года.
b. Определяют содержание метанефринов в суточной моче ежегодно в возрасте от 5 до 60 лет.
Клинические проявления
1. Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) - опухоль парафолликулярных клеток щитовидной железы, основным продуктом секреции которой является кальцитонин
a. Клиническая картина МРЩЖ бедна, и симптоматика либо вообще отсутствует, либо (в 1/3 случаев) в поздних стадиях проявляется диареей (Гипермоторика ЖКТ может проявляться спастическими болями в животе и карциноидоподобными симптомами. При подозрении на эндокриннозависимую диарею обязательно исследование на медуллярный РЩЖ.) и/или карциноидным синдромом, поскольку МРЩЖ обладает способностью к продукции вазоактивных пептидов (простагландины, серотонин, гистамин). Очень редко МРЩЖ продуцирует АКТГ с развитием синдрома Кушинга. Чаще всего диагноз МРЩЖ устанавливается при обследовании по поводу узлового зоба.
b. Плотные увеличенные шейные лимфатические узлы свидетельствуют о метастазах.
c. Клетки медуллярного РЩЖ, кроме кальцитонина, могут секретировать кортикотропин (самый частый вариант полигормональной продукции), серотонин, вазоактивный кишечный полипептид, меланоцитстимулирующий гормон, соматостатин, β-эндорфин, фактор роста нервов, субстанцию Р, простогландины, хромогранин А.
d. Особого внимания в отношении МРЩЖ заслуживают проявления АКТГ-зависимого гиперкортицизма без визуализации опухоли гипофиза в сочетании с узловым зобом, шейной лимфаденопатией. Медуллярный РЩЖ — второй по распространенности источник эктопированной АКТГ-продукции после овсяноклеточного рака легких.
2. Феохромоцитома выявляется у половины больных, чаще уже после манифестации МРЩЖ. В типичном случае опухоль двусторонняя (70 %). Частота экстраадреналовых и злокачественных вариантов ниже, чем при спорадических феохромоцитомах.
a. Отличительные признаки феохромоцитомы при синдроме МЭН 2:
• локализация в надпочечниках (вненадпочечниковая нехарактерна);
• мультицентрическое поражение в пределах одного надпочечника (чаще по сравнению со спорадическими формами);
• злокачественное поражение (реже, чем при других типах генетически детерминированных феохромоцитом);
• развитие обычно к середине второй или в третьей декаде жизни;
• течение заболевания в виде постоянной или пароксизмальной формы АГ.
3. Первичный гиперпаратиреоз
Изменения околощитовидных желез при синдроме МЭН 2а:
· гиперплазия (как правило, всех околощитовидных желез, с меньшей частотой выявляют аденомы);
· бессимптомное повышение содержания ионизированного кальция и ПТГ (часто);
· наличие камней в мочевыводящей системе (часто);
· тяжелые проявления гиперпаратиреоза (довольно редки).
4. При синдроме МЭН-2В (Горлина), кроме того, развивается патология опорно-двигательного аппарата (марфаноидная внешность, искривления позвоночника и грудной клетки, конская стопа, вывихи головок бедер, арахнодактилия), невриномы слизистых оболочек (видны на губах, щеках, языке, но могут поражать весь ЖКТ; представляют собой бело-розовые безболезненные узелки размером 1-3 мм), удлиненное лицо с чертами прогнатизма, значительное утолщение губ.
Диагностика
Лабораторные исследования
1. Медуллярный рак щитовидной железы.
· Обследование при подозрении на МРЩЖ должно включать определение базального уровня кальцитонина, ракового эмбрионального антигена, кальция (ионизированного и/или общего).
o При умеренном повышении уровня базального кальцитонина (менее 100 пг/мл) показано определение стимулированного уровня кальцитонина.
o Уровень кальцитонина ≥100 пг/мл, базальный или стимулированный, является подозрительным на наличие МРЩЖ, в этом случае необходимы дополнительное обследование и последующее лечение.
§ Порядок проведения пробы определения стимулированного уровня кальцитонина (пентагастриновый тест): в связи с возможными побочными эффектами тест проводится в стационарных условиях, в положении больного лежа, строго натощак. После забора крови из вены с целью определения уровня базального кальцитонина внутривенно болюсно вводят глюконат кальция из расчета 2,5 мг (0,27 мл 10% раствора) на 1 кг массы тела. При массе тела пациента более 70 кг вводят 20 мл 10% раствора глюконата кальция. Стимулированный уровень кальцитонина определяется через 5 мин после введения раствора
· Определение базального и стимулированного (после внутривенного введения глюконата кальция) содержания кальцитонина (обязательная диагностическая процедура при подозрении на медуллярный РЩЖ).
· Радикальность оперативного вмешательства контролируют повторным выполнением провокационного теста в раннем послеоперационном периоде. Положительный результат теста с высокой точностью указывает на резидуальную опухолевую ткань или неудаленные метастазы медуллярного РЩЖ.
· Основные маркеры – кальцитонин и раково-эмбриональный антиген (РЭА)
2. Феохромоцитома. Определение содержания метилированных производных катехоламинов (метанефрина и норметанефрина) в суточной моче.
3. Гиперпаратиреоз. Определение содержания ионизированного кальция и фосфора в сыворотке крови, уровня ПТГ.
Инструментальные исследования
1. Медуллярный рак щитовидной железы
• УЗИ железы и регионарных лимфоузлов.
• ТАБ узла и увеличенных лимфатических узлов под контролем УЗИ.
•КТ (спиральная, мультиспиральная) — для определения метастатической распространенности медуллярного РЩЖ.
• ПЭТ с применением в качестве РФП 2-[фтор-18]фтор-2-дезокси-D-глюкозы — используют в случае выявления после радикальной операции на ЩЖ и регионарных лимфатических коллекторах повышенного уровня стимулированного кальцитонина, при этом УЗИ и мультиспиральная КТ не выявляют патологического очага.
• Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином, меченным 123I.
2. Феохромоцитома.
КТ/МРТ органов забрюшинного пространства
Сцинтиграфия с 123I/131I мета-йодбензилгуанидин – ФЕО – специфичность 87%, чувствительность 99%.
3. Гиперпаратиреоз
• УЗИ околощитовидных желез.
• Сцинтиграфия околощитовидных желез с MIBI.
*Сцинтиграфия рецепторов соматостатина – лучший метод стадирования опухолей, чувствительность 50-90%.
Лечение
Цели
• Ликвидация опухолевых очагов.
• Коррекция гормональных нарушений
1. Лечение при синдроме начинается с удаления феохромоцитомы (фадеев говорил – с МРЩЖ).
При любом варианте МРЩЖ обязательна экстирпация щитовидной железы с систематическим удалением шейных лимфатических узлов и клетчатки.
При радикально проведенной операции необходимо пожизненное наблюдение за пациентом, включающее определение уровня кальцитонина и проведение пентагастринового теста или теста с глюконатом кальция.
Хирургическое лечение
Медуллярный рак щитовидной железы.
Профилактику и лечение манифестных форм медуллярного РЩЖ осуществляют только оперативным путем.
Если у пациентов с клинически выявленным медуллярным РЩЖ обнаружен повышенный уровень базального и стимулированного кальцитонина, минимальный объем оперативного вмешательства — тотальная тиреоидэктомия с удалением клетчатки и лимфоузлов центральной паратрахеальной зоны.
Более агрессивный объем операции выполняют при четких данных о вовлечении в процесс лимфатических узлов бокового треугольника шеи (футлярно-фасциальное удаление клетчатки и лимфоузлов бокового треугольника шеи).
Если уровень базального и стимулированного кальцитонина остается высоким после первичной операции на ЩЖ, крайне важно установить локализацию местных или отдаленных метастазов.
При подозрении на метастатическое поражение регионарных шейных или средостенных лимфоузлов показана повторная операция.
Показания к операции в области средостения противоречивы вследствие большого количества осложнений и малого излечения.
При отдаленных метастазах оперативное лечение не показано. Исключением служат наблюдения, когда развивается гормональнозависимая диарея и удаление опухолевой ткани нивелирует эту симптоматику.
Стандартные схемы химиотерапии нерезультативны при метастатическом поражении медуллярного РЩЖ. Опухоли нечувствительны к лучевой терапии и гипертермии.
Выявление МЭН 2-носительства — показание к профилактической тиреоидэктомии.
Дети с МЭН 2б и мутацией в кодонах 883, 918 и 922 отнесены к III (наибольшей) степени риска агрессивности медуллярного РЩЖ. Таким пациентам превентивную тиреоидэктомию необходимо провести в течение первых 6 мес жизни, предпочтительно в течение первого месяца. Операция должна включать превентивное удаление клетчатки и лимфоузлов центральной зоны. При выявлении метастазирования в центральной зоне необходимо выполнить расширенную лимфаденэктомию в боковых треугольниках шеи.
Детей с мутацией RET в кодонах 611, 618, 620 и 634 относят к II степени риска агрессивности медуллярного РЩЖ. Превентивная тиреоидэктомия в данной группе детей показана до наступления 5-летнего возраста. Обязательный объем операции — тотальная тиреоидэктомия. Единого мнения о необходимости превентивной центральной лимфаденэктомии при МЭН 2а нет. Для удаления остаточной тиреоидной ткани у тиреоидэктомированных детей применяют РЙТ.
Детей с мутацией RET в кодонах 609, 768, 790, 791, 804 и 891 относят к I (наиболее мягкой) степени риска агрессивности медуллярного РЩЖ. Этим больным также показана тотальная тиреоидэктомия. В этой группе опухоли растут медленнее по сравнению с другими, проявления развиваются в более позднем возрасте. В группе первой (невысокой) степени риска возможна тиреоидэктомия после виража уровня кальцитонина.
Феохромоцитома.
При сочетании медуллярного РЩЖ и феохромоцитомы предпочтительнее начинать операцию с удаления последней.
Объем операции — адреналэктомия при одностороннем и тотальная адреналэктомия при двустороннем поражении — наиболее целесообразен при семейной форме заболевания.
Неизбежность оставления ткани мозгового слоя надпочечника при органосохраняющих операциях обусловлена конгруэнтностью расположения мозгового и коркового вещества надпочечников. Высокая фенотипическая пенетрантность тотального поражения мозгового слоя надпочечников у пациентов с синдромами МЭН 2 — причина неизбежного рецидива феохромоцитомы в оставленной части надпочечника.
Превентивное удаление обоих надпочечников при синдромах МЭН 2 не применяют.
Гиперпаратиреоз.
Увеличение всех 4 желез отмечают не всегда, однако обязательная процедура — их полноценная ревизия.
В зависимости от степени поражения проводят
· резекцию увеличенных желез
· субтотальную паратиреоидэктомию
· тотальную паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией, учитывая высокую вероятность рецидива гиперпаратиреоза.
При выполнении операции на ЩЖ у пациентов с нормокальциемией можно столкнуться с увеличенными околощитовидными железами; их удаление возможно при биохимических данных о гиперпаратиреозе.
Вопрос о превентивной паратиреоидэктомии при тиреоидэктомии решают отрицательно на основании незначительной распространенности и небольшой клинической агрессивности гиперпаратиреоза при МЭН 2.
Дальнейшее ведение
Учитывая возможность рецидивирования опухолей, злокачественного течения медуллярного РЩЖ и феохромоцитом, пациенты до конца жизни должны быть под динамическим наблюдением. Необходимо ежегодно проводить исследования, включающие определение содержания:
• кальцитонина в сыворотке крови после стимуляции глюконатом кальция;
• метанефринов в суточной моче;
• ионизированного кальция и ПТГ в сыворотке крови (для пациентов с синдромом МЭН 2а).
НЭО поджелудочной железы может быть:
- Гастринома – гастрин, синдром Золлингера-Эллисона
- Инсулинома – инсулин, гипогликемия
- ВИПома – вазоинтестинальный пептид, диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия
- Соматостатинома – соматостатин, диабет, стеаторея, желчнокаменная болезнь
- Глюкагонома – некротическая сыпь, диабет, кахексия
- Кальцитонинома – кальцитонин
- АКТГома – АКТГ продукция, синдром Кушинга
Маркеры нейроэндокринных опухолей: общие и универсальные
Общие (универсальные) маркеры:
· определение уровня хромогранина А в крови - Маркер карциноидных опухолей, эндокринных опухолей ПЖ, ФЕО, МРЩЖ.ХгА – общий опухолевый маркер, который необходимо измерять у каждого больного с поорением на нейроэндокринную опухоль.
Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - Ib)
· определение панкреотического полипептида (ПП) -Маркер эндокринных опухолей ПЖ
Специфические маркеры:
· определение уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в суточной моче;
Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - Ib)
· определение уровня серотонина в крови
Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - Ib)
· определение уровня нейронспецифической енолазы (НСЕ) в крови - Маркер карциноидных опухолей, эндокринных опухолей ПЖ, ФЕО, МРЩЖ
· определение уровня гастрина в крови - Маркер эндокринных опухолей ПЖ
· определение уровня адреналина в крови - ФЕО
· определение уровня норадреналина в крови - ФЕО
· определение уровня инсулина в крови - Маркер эндокринных опухолей ПЖ
· определение уровня кальцитонина в крови - МРЩЖ
· определение уровня гистамина в крови
· определение уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) в крови
· определение уровня соматостатина в крови – только при поджелудочной железе
· определение уровня вазоинтестинального пептида (ВИП) в крови - ФЕО
· определение уровня глюкагона в крови - Маркер эндокринных опухолей ПЖ
· определение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови
· определение уровня кортизола в крови
· определение уровня пролактина в крови
· определение уровня метанефрина в суточной моче
· определение уровня норметанефрина в суточной моче
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - III), если не указано иное
ОПУХОЛИ ЭНДОКРИННОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
При подозрении на гормонально-активную опухоль ПЖЖ первым этапом является подтверждение или исключение гиперсекреции того или иного гормона. С этой целью проводится гормональное исследование, в котором определяется уровень самого гормона, его предшественника (С-пептид) или метаболита (5-ГИУК). В ряде случаев проводятся функциональные пробы (проба с голоданием). Если гиперсекреция гормона доказана, проводится топическая диагностика, принципы которой для всех гормонально-активных опухолей схожи. С целью топической диагностики могут быть использованы следующие методы:
1. Ультразвуковое исследование:
- трансабдоминальное (стандартное);
- эндоскопическое (датчик устанавливается на эндоскоп);
- интраоперационное (датчик устанавливается на ПЖЖ).
2. Томография органов брюшной полости:
- компьютерная томография (КТ);
- магнитно-резонансная томография (МРТ).
3. Эндоваскулярные методы:
- ангиография;
- исследование проб портальной венозной крови для определения градиента концентрации гормонов.
4. Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов.
Очень трудны для топической диагностики мелкие опухоли диаметром 1 см и менее. Чаще всего в данном случае речь идет об инсулиномах и гастриномах. Ценность стандартного УЗИ ПЖЖ в диагностике этих опухолей очень низка, что связано с недостаточной интенсивностью внутреннего эхосигнала от опухоли. Несколько больше она для КТ и МРТ. Чувствительность эндоваскулярных методов выше, но их явным недостатком является инвазивность. Ангиографический метод основан на выявлении гиперваскуляризации новообразований и их метастазов. Методика исследования проб портальной венозной крови заключается в катетеризации портальной системы, при этом, если уровень гормона в пробе крови из отдельного региона превысит системный на 50 %, это свидетельствует о соответствующей локализации опухоли
Самыми чувствительными из неинвазивных методов топической диагностики эндокринных опухолей ПЖЖ и ЖКТ на сегодняшний день являются эндоскопическое УЗИ и сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов. При первой методике датчик ультразвукового аппарата помещается на эндоскоп и исследование производится непосредственно через кишечную стенку.
Большинство эндокринных опухолей ПЖЖ и ЖКТ (за исключением инсулиномы) имеет соматостатиновые рецепторы, на чем и базируется метод сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов. В данном случае радиоактивная метка (индий-111) вводится в аналог соматостатина длительного действия октреотид. Радиофармпрепарат накапливается в опухолях, содержащих соматостатиновые рецепторы, что позволяет использовать этот метод для топической диагностики первичных опухолей и их метастазов, послеоперационного контроля за радикальностью вмешательства, а также для дифференциальной диагностики эндокринных и неэндокринных опухолей, которые были выявлены другими методами
ИНСУЛИНОМА
Инсулинома - инсулинпродуцирующая опухоль, происходящая из β-клеток островков Лангерганса, обусловливающая развитие тощакового гипогликемического синдрома.
Гипогликемический синдром - симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы в крови с развитием гипогликемии. Гипогликемией принято считать снижение концентрации глюкозы в крови ниже 2,2-2,5 ммоль/л, при этом уровень гликемии не всегда коррелирует с выраженностью клинической симптоматики. Наиболее часто гипогликемические расстройства развиваются в процессе лечения сахарного диабета, однако эти состояния к гипогликемическому синдрому не относятся и рассматриваются отдельно
Этиология
В 85-90 % случаев солитарная доброкачественная опухоль. В 10-15 % случаев опухоли множественные, и крайне редко (1 %) расположены вне ПЖЖ (ворота селезенки, печень, стенка двенадцатиперстной кишки). Примерно 10 % инсулином встречается в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа
Патогенез
В основе патогенеза гипогликемического синдрома при инсулиноме лежит автономная, т.е. независимая от уровня гликемии гиперпродукция опухолью инсулина.
У здорового человека длительное голодание приводит к снижению уровня глюкозы в крови до нижнего диапазона нормы. При этом отмечается значительное снижение уровня инсулина в крови вплоть до следовых концентраций.
У больных с инсулиномами гликогенолиз подавлен опухолевым инсулином, и когда прекращается поступление глюкозы из ЖКТ в кровяное русло, создаются условия для развития гипогликемического приступа. В ответ на гипогликемию происходит выброс контринсулярных гормонов (катехоламины, кортизол, гормон роста), который обусловливает адренергическую симптоматику.
Явления нейроглюкопении обусловлены снижением в крови уровня основного энергетического субстрата для головного мозга. Хроническая гипогликемия приводит к дистрофическим изменениям в ЦНС.
Эпидемиология
Инсулинома - редкое заболевание, частота новых случаев составляет 1 на 1 млн человек в год. Наиболее часто инсулинома диагностируется в возрасте от 25 до 55 лет. У детей наблюдается лишь 5 % от общего числа инсулином.
Клинические проявления
♦ Адренергические симптомы: дрожь, тахикардия, холодный пот, голод, страх, парестезии.
♦ Нейрогликопенические симптомы: астения, речевые, зрительные, поведенческие нарушения, амнезия, снижение концентрации внимания, головная боль, сомноленция, судороги, параличи, кома.
Набор и выраженность перечисленных симптомов в отдельно взятых случаях значительно варьируют. Это могут быть только адренергические или только нейрогликопенические симптомы, причем четкая зависимость их выраженности и последовательности развития по мере утяжеления гипогликемии отсутствует.
Быстрое и значительное падение уровня гликемии сопровождается гипогликемическим шоком, который характеризуется выраженной адренергической симптоматикой и прогрессирующим нарушением сознания.
Длительная гипогликемия и ее частые эпизоды приводят к необратимым изменениям в ЦНС, прежде всего в коре больших полушарий, проявления которых значительно варьируют от делириозных и галлюцинаторно-параноидных эпизодов до типичных эпилептических припадков, неизбежным исходом которых является стойкое слабоумие.
Чаще всего приступы развиваются в ранние утренние часы, что связано с длительным перерывом в приеме пищи. Обычно больные просыпаются утром с трудом, сознание к ним возвращается медленно, длительное время они остаются дезориентированы, суетливы, действуют «как во сне», односложно или невпопад отвечают на вопросы. Приступ чаще всего заканчивается глубоким расстройством сознания, который купируется внутривенным введением глюкозы. Распространенное представление о повышенном аппетите у больных с инсулиномой не всегда соответствует действительности. Обычно сами больные обнаруживают быстрый и выраженный эффект от приема пищи для предупреждения или купирования едва начавшегося приступа. Поэтому пациенты носят с собой мучное или сласти в качестве «лекарства», хотя особой потребности в пище не ощущают. У большинства пациентов с инсулиномой за время заболевания увеличивается масса тела, и нередко значительно - до 15-40 кг.
Диагностика
1. Проба с трехдневным голоданием, целью которой является провокация патогномоничной для инсулиномы триады Уиппла:
- возникновение приступов гипогликемии натощак;
- падение уровня глюкозы в крови ниже 2,2 ммоль/л во время приступа;
- купирование приступа внутривенным введением глюкозы.
Время начала голодания отмечается как время последнего приема пищи; допускается только питье воды. На протяжении пробы периодически проводится исследование содержания глюкозы в крови, инсулина и С-пептида. Более достоверно определение глюкозы в лабораторных условиях по сравнению с экспресс-методом при помощи глюкометра. В начале пробы крови берутся каждые 6 ч, а при снижении уровня глюкозы ниже 3 ммоль/л этот интервал сокращается. Голодание прекращается в том случае, если уровень глюкозы падает ниже 2,5 ммоль/л и при этом имеются симптомы гипогликемии, которые в дальнейшем купируются внутривенным введением глюкозы. Прекращение теста только при наличии низкого уровня глюкозы в крови при отсутствии гипогликемической симптоматики неправомерно и снижает диагностическую ценность пробы. Если у пациента в течение 72 ч отсутствуют симптомы гипогликемии и снижение гликемии ниже 2,5 ммоль/л, проба прекращается, и ее результаты расцениваются как отрицательные. В большинстве случаев у больных с инсулиномой триада Уиппла развивается через 12-18 ч от начала теста.
2. Топическая диагностика инсулиномы проводится только при положительной пробе с голоданием. Наибольшей ценностью обладают эндоскопическое исследование и интраоперационное УЗИ; при необходимости проводится ангиография с селективным забором крови из вен портальной системы
Дифференциальная диагностика
Тощаковая гипогликемия в большинстве случаев обусловлена органической патологией, тогда как постпрандиальная - функциональными расстройствами работы вегетативной нервной системы и ЖКТ.
Тощаковая гипогликемия
1. Диффузная гиперплазия β-клеток островков ПЖЖ (незидиобластоз и микроаденоматоз островков Лангерганса) - диффузная или диссеминированная пролиферация островковых клеток с элементами трансформации протокового эпителия в β-клетки неизвестной этиологии. Встречается казуистически редко. Клинически протекает также как инсулинома. Диагноз устанавливается на этапе топической диагностики. Лечение подразумевает резекцию большей части (90 %)ПЖЖ.
2. Токсическая гипогликемия (инсулин, препараты сульфонилмочевины, алкоголь, пентамидин, хинин, салицилаты и др.) Для артифициальной гипогликемии, вызванной введением инсулина, характерен низкий уровень С-пептида. Наиболее сложна диагностика артифициального гипогликемического синдрома, вызванного приемом препаратов сульфонилмочевины, поскольку в данном случае будет определяться высокий уровень С-пептида. При этом может помочь определение метаболитов препаратов сульфонилмочевины в моче.
3. Тяжелая органная недостаточность (печеночная, сердечная, почечная, сепсис).
4. Крупные не-β-клеточные опухоли (печени, коры надпочечников, мезенхимомы).
6. Постпрандиальный гипогликемический синдром: состояние после операций на ЖКТ (демпинг-синдром); идиопатическая постпрандиальная гипогликемия развивается без каких-либо видимых причин; наиболее сложна для диагностики и лечения.
Лечение
Хирургическое: энуклеация опухоли, резекция части поджелудочной железы вместе с опухолью. При неоперабельных злокачественных инсулиномах для предотвращения (урежения и снижения выраженности) гипогликемических состояний в ряде случаев эффективен диазоксид. При неоперабельных метастатических инсулиномах применяется химиотерапия стрептозотоцином, который обладает селективной токсичностью по отношению к β-клеткам ПЖЖ.
ГАСТРИНОМА
Гастринома - гастрин-продуцирующая опухоль, клинически проявляющаяся триадой, описанной в 1955 г. Р. Золлингером и Е. Эллисоном: выраженная гиперсекреция соляной кислоты париетальными клетками желудка, рецидивирующие пептические язвы, неинсулинпродуцирующая опухоль ПЖЖ
Этиология
Гастринома - в 90 % случаев злокачественная метастатическая опухоль, чаще (80 %) расположена в ПЖЖ, значительно реже - в стенке двенадцатиперстной кишки (15 %) и антральном отделе желудка, крайне редко (5 %) - в других органах (сальник, яичники, билиарная система). В 25 % случаев гастринома встречается в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа.
Патогенез
В основе патогенеза синдрома Золлингера-Эллисона лежит неконтролируемая продукция гастрина опухолью. Гипергастринемия приводит к гиперстимуляции, гиперплазии париетальных клеток и значительному увеличению продукции соляной кислоты, которая обусловливает формирование пептических язв, инактивацию панкреатических ферментов и повреждение слизистой кишечника вследствие чего развивается диарея.
Клинические проявления
• Рецидивирующая пептическая язва, рефрактерная к обычной терапии.
• Диарея и стеаторея (50 % случаев).
• Метастазы злокачественной гастриномы в печень и другие органы
Диагностика
1. Повышенный как минимум в 3 раза (норма < 60 пг/мл) уровень гастрина, который должен исследоваться в разные дни.
2. Повышение базального уровня секреции соляной кислоты при интактном желудке более 15 ммоль/ч, а при резецированном более 5 ммоль/ч.
3. Топическая диагностика опухоли.
Дифференциальная диагностика
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; симптоматические язвы.
Лечение
При солитарной доброкачественной гастриноме показана энуклеация опухоли. При гастриномах, встречающихся спорадически, максимально возможное число радикальных операций составляет около 30 %. При неоперабельных опухолях или невозможности их визуализации вмешательства с целью панкреатодуоденальной резекции или гастрэктомии не производятся - пациенту показана только медикаментозная терапия. Препаратом выбора антипролиферативной терапии при злокачественных гастриномах является октреотид. Для симптоматической терапии при язвах и диарее весьма эффективны блокаторы протонной помпы (омепразол).
ГЛЮКАГОНОМА
Глюкагонома - редкая островково-клеточная опухоль в избытке продуцирующая глюкагон
Этиология
Глюкагонома в 70 % случаев злокачественна (в 80 % на момент диагностики определяются метастазы), чаще всего локализуется в хвосте ПЖЖ и на момент диагностики, как правило, превышает в диаметре 5 см (не представляет проблем с топической диагностикой). Мультицентрические опухоли обнаруживаются в 10-12 % случаев.
Патогенез
В его основе лежит гиперпродукция глюкагона и опухолевая прогрессия. С избытком глюкагона связаны нарушения углеводного обмена (усиление печеночного глюконеогенеза и гликолиза), а с нарушением обмена аминокислот - изменения со стороны кожи. Встречается в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа.
Эпидемиология
Встречается казуистически редко.
Клинические проявления
♦ Некролитическая мигрирующая эритема со вторичным буллезным дерматитом (90 %).
♦ Нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (90 %).
♦ Анемия, потеря массы тела, анорексия.
♦ Тромбоэмболические осложнения с образованием венозных тромбов (20 %) и легочной эмболией (12 %).
♦ Метастазы в печень и другие органы брюшной полости.
Диагностика
1. Высокий уровень глюкагона крови (у 80 % пациентов превышает норму в 5-10 раз). Уровень глюкагона более 1000 пг/мл (норма < 200 пг/мл) считается патогномоничным для глюкагономы.
2. Гипоаминоацидемия (80 %).
3. Топическая диагностика опухоли и ее метастазов
Дифференциальная диагностика
♦ Сахарный диабет, кожные изменения другой этиологии, метастазы в печень другой опухоли.
♦ Уровень глюкагона в крови может быть повышен (обычно умеренно) при хронической почечной и печеночной недостаточности, остром панкреатите, сепсисе, акромегалии, синдроме Кушинга, длительном голодании.
Лечение
На момент диагностики развернутого глюкагонома-синдрома радикальное оперативное вмешательство, как правило, уже невозможно. Для антипроли феративной терапии и подавления продукции глюкагона наиболее эффективен октреотид (длительно действующий аналог соматостатина).
ВИПОМА
ВИПома, или синдром Вернера-Моррисона (синонимы: WDHH-синдром от англ. watery diarrhea, hypokalemia, hypochlorhydria; синдром панкреатической холеры) обусловлены гиперсекрецией вазоактивного интенстинального пептида (ВИП)
Этиология
Злокачественная опухоль ПЖЖ (90 %) или ганглионейробластома (10 %). ВИПомы, как правило, представляют собой солитарные, крупные опухоли, чаще располагающиеся в хвосте ПЖЖ. На момент диагностики в 60-80 % случаев они уже имеют метастазы.
Патогенез
Гиперпродукция ВИП, опухолевая прогрессия. ВИП стимулирует интестинальную секрецию электролитов и жидкости, имеет вазодилататорный эффект, ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке.
Клинические проявления
♦ Тяжелая секреторная диарея, которая может иметь угрожающий для жизни характер (панкреатическая холера). Объем стула менее 700 г в день практически исключает диагноз ВИПомы.
♦ Симптомы дегидратации.
Диагностика
1. Высокий уровень ВИП в крови, гипокалиемия, гипоили ахлоргидрия.
2. Топическая диагностика опухоли
Дифференциальная диагностика
Другие причины секреторной диареи (кишечные инфекции, виллезная аденома, медуллярный рак щитовидной железы, системный мастоцитоз и др.).
Лечение
Радикальное оперативное лечение, как правило, невозможно. Препаратом выбора противоопухолевой терапии, который одновременно эффективно купирует диарею, является октреотид.
КАРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ
Карциноидный синдром - симптомокомплекс, связанный с ростом и гормонопродукцией опухолей, происходящих из энтерохромаффинных клеток. Под карциноидом понимают опухоль, вызывающую карциноидный синдром
Этиология
По гистологической структуре набору продуцируемых гормонов и степени злокачественности карциноидные опухоли значительно варьируют в зависимости от локализации. Карциноидные опухоли подразделяются на происходящие из переднего, среднего и заднего отделов первичной эмбриональной кишки. На карциноид кишечника приходится 90 % случаев всех карциноидных опухолей. Наиболее часто кишечный карциноид локализуется в терминальном отделе подвздошной кишки, червеобразном отростке, прямой кишке.
Патогенез
Большая часть симптомов карциноидного синдрома обусловлена гиперсекрецией опухолью таких веществ как серотонин, кинины, гистамин, катехоламины и простагландины. Основным биохимическим маркером карциноидного синдрома является серотонин. Опухоли, происходящие из передней кишки (бронхи, желудок), в основном вырабатывают не серотонин, а 5-гидрокситриптофан. Основным метаболитом биогенных аминов является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК).
Развернутая симптоматика карциноидного синдрома при кишечном карциноиде соответствует поздней стадии опухолевого процесса и метастатическому поражению печени. Первичная опухоль, как правило, имеет небольшие размеры, и секретируемые ею продукты, попадая в печень, полностью инактивируются. Когда печень перестает справляться с массивной опухолевой секрецией, ее продукты начинают поступать в системный кровоток, и только тогда появляется симптоматика карциноидного синдрома. Точно так же, механически, объясняется преимущественное поражение при кишечном карциноиде эндокарда правых отделов сердца, куда кровь из пораженной печени поступает по нижней полой вене. Отличие внекишечного карциноида от кишечных форм заключается в том, что продукты опухолевой секреции попадают непосредственно в системный кровоток, а не в портальную систему. Таким образом, в этих случаях симптоматика карциноидного синдрома может развиваться еще на ранних стадиях опухолевого процесса, когда радикальная операция еще возможна.
Карциноидный синдром (типичный) — все проявления непосредственно связаны с повышением содержания серотонина и включают:
✧ приливы;
✧ гипотензию;
✧ диарею;
✧ поражение клапанов сердца;
✧ боли в животе;
✧ телеангиэктазии;
✧ диспноэ.
Приливы могут быть спровоцированы физической нагрузкой, алкоголем или такими продуктами, как сыр, копченость, кофе. Они могут повторяться в течение дня, длятся обычно несколько минут, сопровождаясь сильной потливостью. Пациенты жалуются при этом на чувство жара, сердцебиение и дрожь. У некоторых может быть сильное слезо- и слюнотечение. На этом фоне могут наблюдаться выраженная артериальная гипотензия, затруднение дыхания, диарея. Кожа лица и верхней половины туловища постепенно приобретает стойкий красно-синюшный оттенок, появляются телеангиэктазии. При карциноиде желудка и бронхов приливы представляют собой ярко-красные пятна на лице и верхней половине туловища с четкой границей.
• Атипичный карциноидный синдром характеризуется:
✧ приливами;
✧ головными болями;
✧ бронхоспазмами;
✧ слезотечением.
♦ Фиброз сердечных клапанов (2/3 пациентов) с развитием правожелудочковой недостаточности, редко - брыжеечный и ретроперитонеальный фиброз (с явлениями кишечной непроходимости и обструкции мочеточников).
♦ Рост и метастазирование опухоли (кишечная непроходимость, механическая желтуха и пр.).
Диагностика
1. Основным маркером карциноидных опухолей является метаболит серотонина - 5-ГИУК, определяемая в суточной моче. Решающим в диагностике бронхиального и желудочного карциноида является определение в моче серотонина и гистамина.
2. Топическая диагностика опухоли. Высокой информативностью при карциноидных опухолях обладает сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов.
Лечение
♦ Оперативное вмешательство может иметь смысл даже в том случае, если выявляются отдаленные, особенно солитарные, медленно растущие метастазы.
♦ Хемоэмболизация и алкогольная абляция печеночных метастазов.
♦ Антипролиферативная и симптоматическая терапия: препарат выбора - октреотид. Кроме того, эффективны препараты α-интерферона, полихимиотерапия (стрептозотоцин, 5-фторурацил и адриамицин).