Амиодарон-индуцированные тиреопатии
Амиодарон – антиаритмический препарат III класса, применяется для купирования жизненно угрожающих суправентрикулярных и желудочковых аритмий.
В своем составе Ам содержит 37% йода. Если пациент принимает 200–400 мг Ам в день, то он получает 75–150 мг органического ежедневно (суточная потребность составляет 150–200 мкг йодида в сутки).
Период выведения: 40-58 дней
Молекулярная структура Ам близка к таковой у тироксина Т4.
Ам накапливается в различных органах – жировой ткани, печени, легких, в меньшей степени в почках, скелетных мышцах, щитовидной железе, сердце, головном мозге.
Эффекты амиодарона на обмен тиреоидных гормонов и ЩЖ:
Препарат медленно высвобождается (6 мг йода в день), что создает огромную нагрузку йодом в течение длительного времени и специфически влияет на синтез и метаболизм тиреоидных гормонов. Дисфункция щитовидной железы может возникать через несколько месяцев после отмены Ам.
Помимо высвобождения большого количества йода, Ам ингибирует дейодиназу 1-го типа и, вероятно, дейодиназу 2-го типа + конкурирует с Т3за места связывания на клеточных рецепторах тиреоидных гормонов.
+Ам прямо индуцирует апоптоз тиреоцитов.
1. Нормально функционирующая щитовидная железа отвечает на поступление в организм большого количества йода развитием феномена Wolf–Chaikoff (данный эффект также становится причиной для повышения ТТГ). Суть процесса заключается в том, что при этом блокируется органификация йодидов и образование тироксина и трийодтиронина на молекуле тиреоглобулина. Механизм торможения органификации йодидов может включать подавление активности ТРО и DOUX2, которые непосредственно вовлечены в превращение йодидов в тирозины. Это приводит к снижению гормонпродуцирующей функции щитовидной железы. При этом несколько снижается уровень Т4 и св.Т3 и повышается ТТГ до 2,7 раза выше нормы. Этот блокирующий эффект продолжается 2–3 нед, а затем сменяется нормальным синтезом гормонов. Щитовидная железа как бы преодолевает этот блок. Эффект преодоления связан, по-видимому, с уменьшением экспрессии натрий-йод-симпортера, в результате концентрация йодидов в железе снижается и блок ликвидируется.
2. Ам блокирует дейодиназу 1 типа в печени и других периферических тканях, что приводит к уменьшению образования активного гормона Т3. Превращение Т4 в Т3 блокируется на 50%. При этом концентрация Т4 и реверсивного (обратного, неактивного) Т3 возрастает.
3. Ам ингибирует дейодиназу 2 типа в ткани гипофиза, что также препятствует превращению Т4 в Т3 и приводит к повышению ТТГ.
4. Подавление поступления Т4 в клетки
5. Прямой антагонизм с Т3 на уровне кардиомиоцитов (в сердце наступает гипотиреоз)
6. Ам индуцирует апоптоз и оказывает цитотоксический эффект на клетки щитовидной железы.
· Острый эффект от приема Ам (<3 месяцев): ТТГ↑ (50%), Т4↑ (50%), Т3↓ (15-20%)
· Хронический эффект (> 3 месяцев): ТТГ N, Т4↑ (20-40%), Т3↓ (20%)
Развитие дисфункции может наступить во время лечения и после его окончания, через 6–12 мес после отмены терапии Ам. Поэтому мониторинг функции щитовидной железы необходимо проводить:
· до лечения
· каждые 6 мес во время лечения
· через 6–24 мес после отмены препарата.
АИТ 1 типа развивался в среднем через 2–6 мес назначения Ам, АИТ 2 типа – через 27–32 мес, что требует более длительного наблюдения после отмены препарата
Чем раньше развился АИТ, тем тяжелее он протекает и тем более длительного лечения требует. Контроль функции щитовидной железы, по мнению авторов, должен осуществляться в течение 24 мес после отмены препарата. Само собой разумеется, что у пациентов, продолжающих прием Ам, контроль симптомов и гормонов щитовидой железы должен продолжаться постоянно.
Лабораторные феномены на фоне приема Ам:
1. изолированное повышение ТТГ при нормальном Т4 (НЕ ПУТАТЬ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ)
2. изолированное повышение Т4 (при нормальном ТТГ)
3. Одновременное повышение Т4 и ТТГ
ТТГ ОБЫЧНО НЕ ВЫШЕ 10-15 мЕд/м
Амиодарон индуцированный гипотиреоз не представляет большой клинической проблемы, так как он легко диагностируется по повышению тиреотропного гормона (ТТГ) и компенсируется назначением препаратов левотироксина натрия. Его развитие существенно не изменяет прогноз и антиаритмическую терапию у данной категории пациентов и не требует отмены Ам
Патогенез и диагностические критерии:
АИТ 1 и 2 типа, смешанная форма сочетающую два различных процесса в клетках щитовидной железы.
АИТ 1 типа связан с эффектом iod-Basedow, когда на фоне поступления фармакологических доз йодида в щитовидную железу происходит усиление синтеза тиреоидных гормонов, запуск аутоиммунного процесса, образование антител к рецептору ТТГ и формирование йод-индуцированной болезни Грейвса.
ü АИТ 1 типа характерен для:
o районов йодного дефицита
o у лиц с предшествующим субклиническим течением болезни Грейвса
o автономно функционирующими узлами в щитовидной железе.
Из РЖД: это форма йод-индуцированного гипертиреоза, обусловленная чрезмерным, бесконтрольным синтезом тиреоидных гормонов автономно функционирующей ЩЖ в ответ на йодную нагрузку, которая обычно развивается при наличии исходно узлов ЩЖ или латентной болезни Грейвса
АИТ 2 типа связан с цитотоксическим действием Ам на клетки щитовидной железы, что приводит к их деструкции, развитию выраженный инфильтрации воспалительными клетками, развитию фиброза, и развитию тиреотоксикоза “утечки”.
ü АИТ 2 типа наиболее характерен для:
o районов с достаточным йодным обеспечением
Из РЖД: АИТ 2-го типа — это деструктивный тиреоидит, который развивается при нормальной ЩЖ
Нередко встречаются также сочетанные формы АИТ, наиболее трудные для диагностики.
*При АИТ 2 типа клиническая картина часто не соответствует уровню св.Т4
*для АИТ 2, поскольку это деструктивный тиреоидит, характерное фазное течение
Клиника
1. Часто первым признаком развития АИТ является обострение ССЗ
2. Относительной часто похудение и мышечная слабость, снижение аппетита
Диагностика для АИТ 2 (поскольку встречается наиболее часто):
1. Значительное повышение уровня сТ4 при не полностью подавленном ТТГ, Т3 незначительно повышен (вследствие нарушения конверсии на периферии)
2. Выраженные симптомы тиреотоксикоза часто отсутствуют (их принимают за декомпенсацию заболевания сердца, по поводу которого назначалась терапия Ам), несмотря на очень высокий уровень тиреоидных гормонов
3. Может манифестировать спустя длительное время после прекращения приема амиодарона
4. Сцинтиграфия (!)
Отмена Ам?
При АИТ 2: Если состояние сердца нетяжелое и стабильное, амиодарон можно осторожно отменять, если необходимо, то возможно возобновить после восстановления эутиреоза. При абсолютных показания к приему Ам его можно не отменять
Лечение АИТ 1
1. Отмена Ам, если это возможно
2. Применение тиреостатиков: тиамазол в дозе 30–40 мг в сутки (до 60 мг, так как ЩЖ насыщена йодом и зачастую резистентна к тиреостатикам)
*Пропилтиоурацил не используется для лечения АИТ 1 типа, так как в больших дозах обладает гепатотоксическим действием и подавляет кроветворение в костном мозге.
3. В этих целях применяется йопаноевая кислота (Iopanoic acid), которая известна как средство для холецистографии [27]. Йопаноевая кислота конкурентно ингибирует все три дейодиназы (Д1, Д2 и Д3), за счет чего блокируется превращение Т4 в активный гормон Т3 в периферических тканях. При этом концентрация Т4 практически не изменяется, а Т3 снижается на 70% через 48 ч после назначения. Йопаноевую кислоту принимают перорально в дозе 500 мг 2 раза в день. Препарат особенно эффективен при АИТ 1 типа.
4. Для того чтобы увеличить чувствительность ЩЖ к тионамидам, используется перхлорат калия, который блокирует поступление йодидов в тиреоцит. Были использованы дозы, не превышающие 1 г/сут, для того, чтобы минимизировать неблагоприятное действие лекарства (особенно на почки и костный мозг - нефротоксичность и супрессия кроветворения). Кроме того, рекомендуется не использовать препарат более чем 4–6 нед. Перхлорат натрия — альтернативный вариант, т. к. перхлорат калия больше недоступен. Перхлорат натрия доступен в качестве раствора — 21 капля соответствует 300 мг перхлората
5. Лечение тионамидами может быть продолжено до восстановления эутиреоза, если это допустимо при основном заболевании сердца и сердечно-сосудистой компенсации.
6. В дальнейшем пациенту может быть предпринята терапия 131I или тиреоидэктомия
Лечение АИТ 2
1. Отмена Ам, если это возможно
2. ГКС: Преднизолон (30-60 мг – или 0,5–0,7 мг на 1 кг веса внутрь) на 4-6 месяцев с постепенной снижение дозы
3. Коррекцию терапии глюкокортикоидами следует проводить под контролем гормонов щитовидной железы
4. В том случае, если АмИТ-2 приобретает хронически рецидивирующий характер, что сопровождается одновременным усугублением тиреотоксической кардиомиопатии и развитием медикаментозного синдрома Кушинга на фоне больших доз преднизолона, пациенту показана тиреоидэктомия.
5. Гипотиреоидная фаза – в большинстве случаев
6. Частые рецидивы