Эндокринная орбитопатия – аутоиммунное заболевание, патогенетически связанное с БГ, характеризующееся отеком и лимфоцитарной инфильтрацией, а в дальнейшем фиброзными изменениями ретробульбарной клетчатки и глазодвигательных мышц.
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - орбитопатия Грейвса - является прогрессирующим заболеванием мягких тканей орбиты, в основе которого лежит иммуномедиаторное воспаление экстраокулярных мышц и орбитальной клетчатки, развивающееся при болезни Грейвса (БГ) (Бровкина А. Ф., 2004).
Дедов:
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - аутоиммунное заболевание, проявляющееся патологическими изменениями в мягких тканях орбиты со вторичным вовлечением глаза, характеризующееся в разной степени выраженным экзофтальмом и ограничением подвижности глазных яблок; возможны изменения роговицы, диска зрительного нерва, нередко возникает внутриглазная гипертензия [1]. ЭОП диагностируют как при диффузном токсическом зобе (ДТЗ), так и при аутоиммунном тиреоидите, а также у пациентов без признаков заболеваний щитовидной железы (эутиреоидная болезнь Грейвса) [33].
Этиология
Вследствие развивающегося при БГ аутоиммунного процесса по не вполне понятной причине
1. преадипоциты ретробульбарной клетчатки дифференцируются в адипоциты, экспрессирущие рецептор к ТТГ.
2. Вслед за этим происходит инфильтрация этой клетчатки сенсибилизированными к рецептору ТТГ Т-лифоцитами, инициирующими развитие иммунного воспаления.
3. В ответ на воздействие провоспалительных цитокинов адипоциты ретробульбарной клетчатки начинают в избытке продуцировать кислые гликозаминогликаны.
4. Последние обладают выраженными гидрофильными свойствами, что способствует развитию отека и увеличению объема ретробульбарной клетчатки.
5. В дальнейшем интенсивность воспалительных изменений спадает, и развиваются фиброзные изменения той или иной степени выраженности.
Дедов:
В настоящее время существует две теории патогенеза ЭОП. Согласно одной из них, в качестве возможного механизма рассматривается перекрестное реагирование антител к щитовидной железе с тканями орбиты, наиболее часто встречающееся при ДТЗ. На это указывает частое сочетание двух заболеваний (в 90% случаев при ЭОП диагностируют ДТЗ) [17] и практически одновременное их развитие, отек и утолщение наружных мышц глаза у большинства больных диффузным токсическим зобом, спонтанные ремиссии офтальмопатии при достижении эутиреоза. У больных с ДТЗ и ЭОП отмечается высокий титр антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), который снижается на фоне тиреостатической терапии [7,8]. В фибробластах орбиты таких больных установлено наличие РНК, кодирующей внеклеточную часть рецептора ТТГ [7]. Кроме того, при исследовании вариабельного региона гена, кодирующего антигенные рецепторы Т-лимфоцитов щитовидной железы и мягких тканей орбиты, были выявлены идентичные изменения [7,22].
По мнению других авторов, ЭОП - самостоятельное аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением ретробульбарных тканей. В 5-10% случаев ЭОП развивается у пациентов без заболеваний щитовидной железы [31]. При ЭОП выявляются антитела к мембранам глазодвигательных мышц (с молекулярной массой 35 и 64 кДа; антитела, стимулирующие рост миобластов) [24,34], фибробластам и жировой ткани орбиты (см. ниже). Причем антитела к мембранам глазодвигательных мышц выявляются не у всех больных, в то время как антитела к орбитальной клетчатке можно считать маркером ЭОП [7,18].
Вопрос о первичной мишени иммунного ответа до настоящего времени не решен. Большинство исследователей считают, что ретробульбарная клетчатка , либо мягкие ткани орбиты.
К ЭОП существует генетическая предрасположенность, определяемая носительством HLA-антигенов.
На развитие ЭОП влияют и другие причины. Отмечен параллелизм между тяжестью ЭОП и курением [7,32], что связывают с иммунотропным и зобогенным действием никотина. Иммунотропное действие никотина заключается в угнетении активности Т-лимфоцитов, повышении острофазовых белков, интерлейкина 1, компонентов комплемента. У курильщиков повышен уровень тиреоглобулина, что свидетельствует о деструкции щитовидной железы тиоцианатами табачного дыма. Это приводит к повышению уровня аутоантигенов щитовидной железы, прогрессированию аутоиммунного процесса и перекрестному реагированию с тканями орбиты. Кроме того, у курящих больных уровень антител к рецептору ТТГ достоверно выше, чем у некурящих. Возможно, определенную роль играет сниженное парциальное давление кислорода в тканях орбиты при курении, так как гипоксия способствует образованию гликозаминогликанов, синтезу белка и ДНК in vitro [29].
В качестве возможного этиологического фактора рассматривается ионизирующая радиация, которая также приводит к высвобождению тиреоидных аутоантигенов с перекрестным реагированием или активизации Т-лимфоцитов. В литературе есть указания на вероятность прогрессирования ЭОП при лечении тиреотоксикоза радиоактивным йодом по сравнению с другими видами лечения.
При гипотиреозе возникновение ЭОП можно объяснить следующим образом. В норме трийодтиронин, вырабатываемый щитовидной железой, ингибирует продукцию гликозаминогликанов ретробульбарными фибробластами. При гипотиреозе ингибирующий эффект трийодтиронина уменьшается. Кроме того, высокий уровень ТТГ приводит к увеличению HLA-DR экспресии на тиреоцитах, что усиливает патологический процесс в орбитах
Патогенез:
В развитии ЭОП выделяют две основные фазы: активную и неактивную
В первой фазе активного воспаления происходят воспалительные изменения в ретробульбарной клетчатке. Эти изменения сопровождаются увеличением ее объема, что приводит к развитию экзофтальма, а в тяжелых случаях - к сдавлению зрительного нерва (нейропатия зрительного нерва).
Воспалительные изменения в глазодвигательных мышцах развиваются неравномерно, что приводит к тому, что при определенном угле зрения (при взгляде вверх или в сторону) у пациента появляется диплопия. При тяжелых изменениях со стороны глазодвигательных мышц может развиться стойкое косоглазие с постоянной диплопией. Опасным осложнением тяжелой ЭОП является выраженный экзофтальм, приводящий к невозможности полного закрывания глаз, с последующими изменениями роговицы, вплоть до ее изъязвления.
Во второй неактивной фазе ЭОП происходит постепенное стихание воспалительного процесса в структурах глазницы. В случае легкой ЭОП процесс заканчивается полной ремиссией, при тяжелой ЭОП развиваются фиброзные изменения, приводящие к стойкому экзофтальму, стойкой ретракции верхнего века, косоглазию с диплопией, а также вторичным изменениям со стороны глазного яблока, таким как катаракта.
Использование противовоспалительных средств, таких как глюкокортикоиды, в неактивной фазе ЭОП неэффективно.
Факторами риска развития и прогрессирования ЭОП являются курение и нарушение функции ЩЖ (как гипотиреоз, так и тиреотоксикоз).
Клиника:
Для ЭОП характерны две группы симптомов: первые связанны с изменением мягких тканей орбиты, а вторые - с изменением глазодвигательных мышц. В результате изменения ретробульбарных и частично периорбитальных тканей развивается экзофтальм с сопутствующей ему ретракцией верхнего века
Первыми симптомами ЭОП очень часто оказываются ощущение «песка» в глазах, слезотечение и светобоязнь. Основными мышечными симптомами являются двоение при взгляде в какую-то сторону или вверх, невозможность отведения глаз в одну из сторон, а в тяжелых случаях - косоглазие.
Классификация
Наиболее распространенными и общепризнанными в мире классификациями являются определение тяжести ЭОП – NOSPECS (1969, 1977 гг.) и определение активности ЭОП – CAS (Clinical activity score) (1989 г.). Исходя из понимания цикличности воспалительного процесса, важно при ЭОП разделять понятия тяжести и активности.
Тяжесть – совокупный показатель функциональных расстройств и косметических дефектов, определяемых во всех фазах естественного течения заболевания.
Активность – показатель амплитуды воспалительного процесса в орбите.
Активность (шкала клинической активности – CAS) определяют по 7 основным и 3 дополнительным параметрам, выделяя активную и неактивную ЭОП:
1. спонтанная ретробульбарная боль;
2. боль при движении глаз;
3. покраснение век;
4. инъекция конъюнктивы;
5. отек век;
6. хемоз;
7. покраснение и отек полулунной складки и слезного мясца
Дополнительные признаки определяют при динамическом наблюдении офтальмолога (повторный осмотр через 2 месяца):
8. Увеличение экзофтальма более чем на 2 мм за последние 2 месяца.
9. Уменьшение подвижности глаза более чем на 8º в любом направлении за последние 2 месяца.
10. Снижение зрения более чем на 1 десятую остроты зрения за последние 2 месяца
ЭОП считается неактивной при наличии 1 – 2 баллов, активной при 3 и более баллах (CAS ≥3/7-10).
Для оценки тяжести ЭОП используют классификацию, рекомендуемую EUGOGO (уровень С-IV):
· ЭОП, угрожающая потерей зрения или тяжелая (оптическая нейропатия и/или повреждение роговицы, спонтанный вывих/подвывих глаза), требует экстренного лечения. Риск повреждения и перфорации роговицы увеличивается при наличии лагофтальма и отсутствия феномена Белла (рефлекторное движение глаза кверху при смыкании век, что особенно важно во время сна, т.к. предотвращает высыхание роговицы).
· К ЭОП средней тяжести относится ЭОП без угрозы потери зрения из-за повреждения роговицы. Пациенты с умеренной ЭОП имеют 1 или более из следующих признаков: латентная стадия оптической нейропатии, ретракция века ≥ 2 мм, умеренно выраженные изменения мягких тканей орбиты, экзофтальм, непостоянная или постоянная диплопия.
· К легкой ЭОП относятся случаи с незначительным снижением качества жизни, имеющие 1 или более из следующих признаков: ретракция века < 2 мм, незначительные изменения мягких тканей орбиты, экзофтальм < 3 мм, транзиторная диплопия или отсутствие диплопии.
Лечение
1. Всем пациентам с ЭОП и повреждением роговицы (кератопатия, синдром сухого глаза) рекомендуется местное применение препаратов, увлажняющих роговицу в течение дня и/или мазей на ночь
2. Темные очки
3. Отказ от курения
4. Достижение и поддержание эутиреоза
Показаниями для экстренной консультации в специализированном центре яв-ляются наличие одного из следующих состояний, особенно при манифестации ЭОП:
необъяснимое ухудшение остроты зрения;
одно- или двустороннее нарушение цветового зрения или нечеткость изображения;
значительный экзофтальм с вывихом/подвывихом глаза из орбит, формирование эро-зии, язвы роговицы, некроз конъюнктивы, повышение внутриглазного давления (ги-пертензия);
неполное смыкание век;
отек диска зрительного нерва (ДЗН).
Показаниями для плановой консультации в специализированном центре является наличие одного из следующих состояний:
· светобоязнь, причиняющая беспокойство или прогрессирующая в течение последних 1–2 месяцев;
· ощущение «песка в глазах» без эффекта при лечении глазными мазями в течение недели; ретробульбарная боль или боль внутри глаза, причиняющая беспокойство или прогрессирующая в течение последних 1–2 месяцев;
· изменение внешнего вида глаз, причиняющее беспокойство;
· диплопия, причиняющее беспокойство, или прогрессирующая диплопия, в т.ч. исчезающая при изменении наклона головы;
· ограничение движения глаз или косоглазие;
· стойкая ретракция век;
· отек или покраснение век(а) или конъюнктивы;
· экзофтальм;
· неполное смыкание век;
· отсутствие эффекта от проводимого лечения ЭОП.
Лечение эндокринной офтальмопатии средней тяжести
Терапией первого выбора при активной ЭОП средней тяжести (CAS ≥ 3/7 - 10) является пульс-терапия глюкокортикоидовами
Лечение тяжелой (угрожающей потерей зрения) эндокринной офтальмопатии
Терапией первого выбора при активной тяжелой ЭОП (CAS ≥ 3/7-10) является пульс-терапия глюкокортикоидами (уровень А-Ib)
· В качестве терапии первого выбора при активной ЭОП и при оптической нейропатии предпочтительно в/в введение высоких доз глюкокортикоидов (пульс-терапия) по протяженной схеме (в течение трех-четырех месяцев) (уровень B-III). При отсутствии абсолютных противопоказаний стартовая доза глюкокортикоидов взрослым пациентам соответствует 7,5 мг на кг веса, но не более 1000 мг метилпреднизолона при первом внутривенном введении препарата. При наличии относительных противопоказаний и детям стартовая доза определяется индивидуально (уровень С-IV). Суммарная доза метилпреднизолона не должна превышать 8 гр.
· До назначения пульс-терапии необходимо исключить:
1. острые инфекции
2. нарушение функции печени
3. артериальную гипертензию
4. язву желудка и 12-перстной кишки
5. декомпенсацию сахарного диабета
6. инфекции мочевыводящих путей
7. глаукому.
В дальнейшем необходим мониторинг с целью раннего выявления побочных эффектов
После пульс-терапии глюкокортикоидами улучшение зрительных функции следует ожидать через 1–2 недели.
Лучевая терапия на область орбит
· Лучевая терапия (конформная дистанционная лучевая терапия или дистанционная гамма-терапия, ортовольтная рентгенотерапия) на область орбит показана пациентам с активной ЭОП (уровень А-Ib) при наличии признаков активной ЭОП
· Наибольшую эффективность показала комбинация глюкокортикоидов (внутривенная, или местная) с лучевой терапией (до 95%), чем каждый из вышеперечисленных методов введения глюкокортикоидов в отдельности
· Лучевая терапия не рекомендуется при поражении роговицы (инфильтрат, язва) (уровень С-IV), с осторожностью следует назначать пациентам с диабетической ретино-патией или тяжелой артериальной гипертензией
Хирургическое лечение эндокринной офтальмопатии умеренной тяжести
При хирургической коррекции ЭОП необходимо соблюдать установленный порядок действий:
1. декомпрессия орбиты
2. хирургия на глазодвигательных мышцах
3. вмешательство на веках одновременно или с последующей блефаропластикой
Реконструктивную декомпрессию орбиты следует выполнять у пациентов в эутиреоидном состоянии и неактивной (по крайней мере, в течение последних 6 месяцев) ЭОП
· Во время пульс-терапии глюкокортикоидами следует осторожно назначать тиазидные или петлевые диуретики с целью избежания гипокалиемии.
Всем пациентам с ЭОП необходимо:
· провести стандартное офтальмологическое обследование, исследование цветового зрения, компьютерную периметрию (уточненные поля зрения), компьютерную томографию орбит в двух проекциях;
· провести обследование у эндокринолога
· получить адекватное лечение с целью быстрого достижения и поддержания стойкого эутиреоза;
· направить в специализированный центр, за исключением случаев неактивной легкой ЭОП;
· получить рекомендации по прекращению курения;
· у пациентов с угрозой потерей зрения терапией первого выбора является в/в введение глюкокортикоидов, при недостаточной эффективности (отсутствует улучшение остроты зрения или зрение продолжает снижаться) через 2 недели лечения необходимо провести декомпрессию орбиты по ургентным показаниям;
· методом выбора при активной ЭОП средней тяжести является в/в введение глюкокортикоидов (с/без лучевой терапии), хирургическое лечение показано при стойкой ре-миссии ЭОП не менее 6 месяцев (декомпрессия орбиты с реабилитационной целью и/или коррекция положения глаза в орбите и век) при неактивной ЭОП;
· у пациентов с легкой ЭОП целесообразным является выжидательно-наблюдательная тактика, симтоматическая терапия (при показаниях) и местная терапия. Тем не менее, в случае значительного снижения качества жизни, может применяться лечение глюкокортикоидами или реконструктивная хирургия.
