Инсулин
Поджелудочная железа, по сути дела, представляет собой два разных органа, объединенных в единую морфологическую структуру. Ее ацинарная часть выполняет экзокринную функцию, секретируя в просвет двенадцатиперстной кишки ферменты и ионы, необходимые для процессов пищеварения.
Эндокринная часть железы состоит из 1–2 млн. островков Лангерганса, на долю которых приходится всего 1–2% всей массы поджелудочной железы. Бета-клетками поджелудочной железы секретируется гормон инсулин.
Он во многих отношениях может служить моделью пептидных гормонов. Он первым из гормонов этой группы был получен в очищенном виде, кристаллизован и синтезирован химическим путем и методами генной инженерии.
Молекула инсулина – полипептид, состоящий из двух цепей, А и В, связанных между собой двумя дисульфидными мостиками. ИН образует очень интересные сложные структуры. Цинк, концентрация которого в бетаклетках высока, формирует комплексы с инсулином и препроинсулином.
Поджелудочная железа человека секретирует до 40–50 ед. инсулина в сутки, синтез инсулина – энергозависимый процесс, происходящий с участием микротрубочек и микрофиламентов островковых бета-клеток. Повышение концентрации глюкозы в крови – главный физиологический стимул секреции инсулина. При пероральном введении глюкозы происходит гораздо более сильная секреция инсулина, чем при ее внутривенном введении.
Это связано с тем, что на секрецию инсулина, помимо глюкозы влияют также и различные гормоны желудочно-кишечного тракта, такие, как секретин, холецистокинин, гастрин и другие.
Предполагается два разных механизма регуляции глюкозой секреции инсулина.
Согласно одной гипотезе, глюкоза взаимодействует с рецептором, локализованном на поверхностной мембране бета-клетки, что приводит к активации механизма секреции.
Вторая гипотеза исходит из того, что в стимуляции секреции инсулина участвуют внутриклеточные метаболиты или скорость таких метаболических путей, как пентозофосфатный цикл, цикл Кребса или гликолиз. На освобождение инсулина влияют гормоны. Альфа2- адренергические агонисты, особенно адреналин, подавляют секрецию инсулина, бета2-адренергические агонисты стимулируют.
При хроническом воздействии избыточных количеств гормона роста, кортизола, плацентарного лактогена, эстрогенов секреция инсулина также повышается. Секрецию инсулина стимулируют многие лекарственные препараты, в частности производные сульфанилмочевины, ингибируя (закрывая) АТФ-зависимые калиевые каналы бета-клеток островков поджелудочной железы.
Инсулин относится к гормонам широкого спектра действия, рецепторы к нему обнаружены на поверхности большинства клеток. Метаболические эффекты инсулина хорошо известны. Однако инсулин участвует и в таких процессах, как рост и репликация клеток, органогенез и дифференцировка плода, а также в процессах заживления и регенерации тканей.
Эффекты инсулина
Окислительные процессы:
Поддержание активности цикла Кребса:
1. Активация ПДГ
2. Преимущественное использование оксалоацетата в ЦТК из-за снижения ГНГ
3. Сохранение активности ЦТК из-за снижения концентрации НЭЖК Углеводный обмен:
А. Стимуляция потребления в тканях:
1. Увеличение транспорта углеводов в мышцы, жировую и соединительную ткани
2. Индукция ключевых ферментов гликолиза
3. Увеличение окисления углеводов
4. Стимуляция пентозного пути
5. Активация синтеза гликогена 6. Активация превращения углеводов в жиры
Б. Торможение поступления углеводов в кровь
1. Ингибирование распада гликогена
2. Репрессия ключевых ферментов глюконеогенеза
Следствия: увеличенное использование углеводов, гипогликемия Липидный обмен:
1. Активация синтеза жирных кислот
2. Стимуляция синтеза жира
3. Торможение липолиза и окисления ЖК
4. Ингибирование кетогенеза
Следствия: снижение концентрации НЭЖК, кетоновых тел, ЛПНП. Белковый обмен:
1. Увеличение транспорта аминокислот в клетку
2. Стимуляция синтеза белка
3. Уменьшение распада белка
4. Активация секреции желудочного сока Следствия: преобладание анаболизма, снижение остаточного азота
Другие эффекты:
1. Стимуляция транспорта нуклеозидов в клетку
2. Активация экспрессии генов
3. Увеличение эффектов ФРК
4. Накопление К+ в клетке
5. Стимуляция пролиферации
ИН-чувствительны: мышца, жировая, соединительная ткань, печень.
ИН-нечувствительны: нейроны, глаз, почки, эритроциты.
Сахарный диабет
О том, сколь велика роль инсулина в углеводном, белковом и липидном обмене, яснее всего свидетельствуют развивающийся сахарный диабет. Сахарный диабет – тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ.
СД распространен во всех странах и по данным ВОЗ в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 175 млн. больных. В промышленно развитых странах Америки и Европы распространенность СД составляет 5– 6% и имеет тенденцию к дальнейшему повышению, особенно в возрастных группах старше 40 лет. В Российской Федерации на официальном учете состоит около 2 миллионов больных диабетом. Широкое распространение, рост заболеваемости, частое развитие осложнений и, в первую очередь сердечно-сосудистых, а также нефропатии, ретинопатии, катаракты, нейропатии и различные виды ангиопатий, делают диабет одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.
Установлено, что развитие СД существенно сокращает продолжительность жизни, причем, чем моложе возраст, в котором дебютирует заболевание, тем на большее число лет она сокращается. Основным звеном в патогенезе СД является абсолютная или относительная недостаточность инсулина, или же резистентность к нему, которая может быть обусловлена уменьшением количества рецепторов и (или) их сродства к инсулину, либо нарушениями в передаче гормонального сигнала на пострецепторном уровне.
Соответственно, СД разделяется на два типа: 1 тип – инсулинзависимый диабет и 2 тип – инсулиннезависимый диабет
СД 1 типа развивается у наследственно предрасположенных к нему лиц вследствие аутоиммунного поражения бета-клеток поджелудочной железы. У больных диабетом 1 типа снижается секреция инсулина и, в конечном счете, развивается абсолютная недостаточность этого гормона, поэтому такие больные нуждаются в лечении инсулином.
Диабетогенные факторы – это события, любое из которых, с определенной долей вероятности, может запустить развитие СД 1 типа у носителей генетических особенностей.
Выделяют диабетогены инфекционные и неинфекционные. Ведущее значение имеют первые. Среди них возбудители краснухи, кори, эпидемического паротита, энтеровирусы, цитомегаловирусы.
Вирусы способны спровоцировать повреждение бетаклеток панкреатических островков. Считается вполне доказанной связь между краснухой в третьем триместре у беременных и СД 1 типа у рожденных ими детей.
Большинство диабетогенных вирусов оказывают свое действие через индукцию аутоиммунного цитолиза островковых клеток. Химические диабетогены. К ним можно отнести пептиды альбумина коровьего молока, нитрозамины, содержащиеся в копченных продуктах и способные провоцировать деструкцию бета-клеток. Существует связь между развитием инсулиновой недостаточности и употреблением продуктов, содержащих пищевые цианиды. Более 2000 растений содержат цианиды. Среди них абрикосовые косточки, миндаль, бамбук. Существенному повышению уровня цианидов в крови способствует и курение. Злоупотребление алкоголем также можно отнести к пищевым факторам риска СД.
Основной механизм гибели бета-клеток – спровоцированная вирусными и/или химическими диабетогенами аутоиммунная альтерация. Не исключается и роль подавления пролиферации бета-клеток антиклеточными аутоантигенами и медиаторами аутоиммунного воспаления, что нарушает процессы регенерации в островках.
СД 2 типа развивается как следствие унаследованной невосприимчивости тканей к биологическому действию инсулина, т. е. резистентности к гормону. Необходимо отметить, что имеется обратно пропорциональная зависимость между концентрацией циркулирующего в крови инсулина и количеством рецепторов в тканях, являющихся мишенями в действии этого гормона. Так, при повышении концентрации инсулина число рецепторов к нему снижается, что приводит к уменьшению чувствительности ткани к этому гормону, т.е. резистентности. Инсулиннезависимым СД страдают более 85% больных в основном пожилого возраста, хотя это различие не абсолютно, т.е. бывает первый тип у людей постарше, а второй тип у молодежи. Известно, что регуляция глюкозы зависит от механизма обратной связи в системе бета-клетки поджелудочной железы – печень – периферические ткани.
В связи с этим гипергликемия при СД 2 типа развивается в случае нарушений нормальных взаимоотношений между функцией бета-клеток поджелудочной железы и чувствительностью к инсулину на уровне периферических тканей или печени. Оба феномена – инсулинодефицит и инсулинорезистентность важны при развитии СД.
Не существует СД 2 типа только с дефицитом секреции инсулина или только с «чистым» периферическим дефектом. Наряду со снижением секреции происходит снижение активности инсулина на периферии и в печени.
У больных с умеренной гипергликемией основной дефект заключается в снижении чувствительности к ИН на уровне периферических тканей, главным образом, в мышцах. А при значительной гипергликемии натощак дополнительным фактором может являться повышенная продукция глюкозы печенью.
Итак, повышение уровня глюкозы в крови усиливает состояние инсулинорезистентности и, возможно, обуславливает снижение чувствительности бета-клеток, приводя к нарушению секреции инсулина. Таким образом, развивается порочный круг: повышение уровня глюкозы усиливает инсулинорезистентность, что способствует развитию еще большей гипергликемии.
Одна из причин стремительного роста заболевания СД является улучшение качества жизни. Под этим подразумевается увеличение количества рафинированных продуктов, обедненных клетчаткой.
Большое значение имеет уменьшение физической активности: передвижение на машинах, использование лифтов, пультов дистанционного управления, за счет увеличения темпа жизни и психоэмоциональных нагрузок. Все эти факторы с последующим ожирением играют важную роль в развитии СД 2 типа. При ожирении 1 степени риск заболеть СД возрастает в 2 раза, при 2 степени – в 5 раз и при 3 степени ожирения – более чем в 10 раз.
К тому же надо учитывать и тот факт, что с каждым поколением усугубляется генетический фактор: у родителей, страдающих СД, рождаются дети с отягощенной по данной патологии наследственностью. Вероятность того, что у человека разовьется СД 2 типа увеличивается в 2–6 раз при наличии данного заболевания у одного из родителей или ближайших родственников.
Развитию СД предшествует ряд стадий нарушения толерантности к углеводам. Так, если жизнь пациента представить в виде стрелки, то видно, что от состояния нормы через стадию нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), происходит развитие СД 2 типа, а появление осложнений диабета приводит к смерти. По статистике 80% больных диабетом второго типа имеют избыточный вес. Известно, что тучность, особенно, гипертрофический и андроидный тип ожирения, ведет к развитию инсулинорезистентности.
Классик диабетологии С.Д. Джослин писал «Можно думать, что диабет – наказание за чрезмерную полноту. И чем больше ожирение, тем сильнее карает природа». Одними из важнейших последствий инсулинорезистентности являются дислипопротеинемия, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия и гипергликемия.
На раннем этапе нарушения толерантности к глюкозе ведущая роль в изменении секреции инсулина принадлежит повышению концентрации свободных жирных кислот (феномен липотоксичности). В дальнейшем усугубление нарушения секреции инсулина и развитие с течением времени его относительного дефицита происходит под воздействием гипергликемии (феномен глюкозотоксичности).
К тому же компенсаторные возможности бета-клеток у лиц с ИР ограничены в связи с генетическим дефектом глюкокиназы и/или транспортера глюкозы ГЛЮТ-2, ответственных за секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой.