Молодой Роткович писал картины в разных стилях, сначала — в реалистичном духе, немного позже (в 40-х годах прошлого века) — в стиле европейского сюрреализма. На создание многих из его картин художника вдохновили античные мифы.
В 1940 году Маркус Роткович, опасаясь антисемитских настроений, которые царили в то время, перестраховался и сменил своё имя на более короткое — Марк Ротко. 1947 год стал знаковым в судьбе художника — он нашёл собственный стиль. Ротко полностью отказался от изображения деталей окружающей жизни «как есть» и начал творить в стиле абстрактного экспрессионизма.
В 50-х и 60-х годах XX века Марк Ротко декорировал известные здания — в частности, корпус Гарвардского университета. В 1961 году состоялась персональная выставка художника, которую организовал Нью-Йоркский музей современного искусства. В 1964 году Ротко полностью отказался от естественного освещения в своей студии, и с тех пор из-под его кисти выходили картины с угнетающими оттенками — серыми, фиолетовыми, коричневыми.
Ротко дважды женился: в первый раз — на дизайнере ювелирных изделий Эдит Сахар (Edith Sachar), во второй — на протестантке из среднего класса Мэри Бэйстл (Mary Alice Beistle), которая была моложе его на 19 лет. От двух браков у художника родились двое детей — дочь и сын. Первая работает медиком-кардиологом, второй стал психологом и написал немало книг, посвящённых творчеству отца. Сам Марк Ротко, увы, не смог преодолеть овладевшую им депрессию. 25 февраля 1970 года его ассистент, придя в мрачную студию художника, обнаружил Ротко мёртвым — Марк перерезал себе вены. Художника похоронили на кладбище East Marion, что в штате Нью-Йорк. Картины Марка Ротко Одна из самых известных картин Ротко — «Оранжевое, красное, жёлтое». Художник написал её за 10 лет до смерти — в период своего расцвета. Картина проделала путь через несколько галерей Нового и Старого света, а в мае 2012 года её продали на аукционе Christie's за гигантскую сумму — 86,9 миллионов долларов. Критики до сих пор спорят, насколько обоснованной и справедливой была эта цена.
Сегодня Ротко считают одним из виднейших представителей абстрактного экспрессионизма.