Здравствуйте, дорогие мои читатели!
Гематологические злокачественные новообразования уже давно являются испытательным полигоном для передовых методов лечения, но в последние годы инновации ускорились.
Из-за своей уникальной биологии рак крови оказался привлекательной исследовательской мишенью для новых методов лечения.
В исследованиях рак крови всегда стоял особняком. Эта группа, включающая лейкемию, лимфому и миелому, повреждает различные клетки крови, лимфатических узлов и костного мозга. Для пациентов гематологические злокачественные новообразования, как и их солидные опухолевые аналоги, разнообразны. Некоторые из них легко поддаются лечению, другие почти невозможны для излечения. Некоторые развиваются быстро; некоторые существуют десятилетиями, оставаясь незамеченными.
Для исследователей рак крови является «благодарной» мишенью. Поскольку такие злокачественные новообразования циркулируют по всему организму пациента, они относительно легкодоступны для изучены. Доставка лекарств тоже упрощена. Рак крови также менее биологически сложен чем солидные опухоли. Это может ускорить и упростить оценку результатов клинических испытаний.
Благодаря этим факторам рак крови долгое время служит испытательным полигоном для новых методов лечения рака. Некоторые из первых химиотерапевтических препаратов были разработаны для лечения рака крови, и трансплантация костного мозга была проведена почти в полевых условиях. Первый ингибитор киназы был одобрен в 2001 году для одной из форм рака крови, как и первый ингибитор в-клеточной лимфомы (BCL-2) в 2016 году и химерный антиген рецептора Т (CAR-T) клеточной терапии в 2017 году.
Эта закономерность сохраняется и сегодня. Исследователи рака крови, особенно в области острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), изучают множество новых мишеней, механизмов и потенциальных терапевтических платформ, все из которых могут направлять разработку новых методов лечения.
“Мы говорим о целых категориях лечения, которых не существовало 10 лет назад, когда мы использовали только химиотерапию”, - говорит Мохаммед Заки, гематолог-онколог, вице-президент и глобальный руководитель отдела развития онкологии AbbVie. Великие инновации уже появились и находятся в руках лечащих врачей, но по мере их развития, говорит Заки, они “могут в конечном итоге привести к излечению, а не к контролю заболеваний или просто лечению симптомов”.
За последние два десятилетия возможности лечения и текущие исследования гематологических злокачественных новообразований вышли за рамки химиотерапии и включили в себя, в частности, химиоиммунотерапию, терапию кар-Т-клетками и моноклональными антителами. Среди них доминирующей темой является развитие таргетной терапии. По мере того как учёные узнают больше о молекулярных путях, управляющих специфическим раком, они определяют мишени, которые могут замедлить или остановить его прогрессирование. При раке крови и некоторых солидных опухолях двумя из современных терапевтических мишеней, которые вызвали большой интерес, являются белки BCL-2 и Брутон-тирозинкиназа (БTK).
BТК играет заметную роль в передаче сигналов в-клетками. Когда антиген присоединяется к в-клеточному рецептору, он запускает каскад действий — некоторые, из которых, модулируются БТК — которые направляют иммунный ответ. BТК также управляет взаимодействиями с другими иммунными клетками, включая дендритные клетки и макрофаги, и играет регулирующую роль в воспалении.
BCL-2 является наиболее заметным членом семейства белков, которое включает в себя те, которые стимулируют гибель клеток (проапоптотические) и белки, которые помогают клеткам выживать (антиапоптотические). Как правило, антиапоптотические белки BCL-2 ингибируют проапоптотические, и некоторое подобие баланса сохраняется.
В случаях как BTK, так и BCL-2 проблемы начинаются, когда этот баланс теряется. Сверхэкспрессия BTK и антиапоптотических белков BCL-2 являются сигнатурами ХЛЛ и ОМЛ, и из-за этого было разработано и одобрено несколько различных ингибиторов для сдерживания прогрессирования заболевания.
Исследования в этой области продолжаются. В одной интересной работе Заки говорит, что исследователи из AbbVie недавно определили 3D-структуру BCL-XL, хорошо документированного антиапоптотического регулятора BCL-2. Понимание этой структуры может определить связывающие свойства BCL-XL, что является первым шагом в ингибировании молекулы.
Как и в любом трансляционном исследовании, путь может быть неопределенным, но цель-нет.
"С помощью специфической терапии, нацеленной на белки BCL-2 и BTK в раковой клетке, вы прикладываете больше усилий к раку, в отличие от химиотерапии, которая нацелена на все быстро растущие клетки – как здоровые, так и раковые клетки”, - говорит Заки. Хотя вполне возможно, что таргетные ингибиторы могут влиять на здоровые клетки, общие результаты указывают на улучшение исходов пациентов и снижение традиционной токсичности, наблюдаемой при химиотерапии.
Моноклональные антитела (МАБ) были основным продуктом лечения рака с 1997 года, когда первый из них был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) для лечения низкосортной или фолликулярной в-клеточной неходжкинской лимфомы, рака крови. С тех пор на рынок поступили десятки, если не сотни, МАБ, указывающих на рак.
Их сила - в их специфичности. Поскольку МАБ очень специфично связываются с мишенями, клиницисты могут использовать их для модуляции определенных путей. Они также могут сочетать МАБ с установленными методами лечения, улучшая общие результаты.
Хотя переход к комбинированной терапии является универсальным для всей онкологической помощи, в ряде недавних исследований были изучены комбинации ингибиторов BTK или BCL-2 и mAbs. Одна команда ученых лечила больных ХЛЛ ингибитором BCL-2 и противораковым моноклональным антителом, что выглядело многообещающим для некоторых пациентов. Аналогично, другая группа ученых наблюдала улучшение состояния пациентов с ХЛЛ после комбинированного лечения ингибитором BTK и моноклональным антителом. Другая команда показала положительные результаты при комбинировании ингибитора BCL-2 и химиотерапевтического препарата для пациентов с ОМЛ.
Еще одним перспективным направлением исследований является разработка конъюгатов антител к лекарственным препаратам, или АЦП. Эти инженерные терапевтические средства прикрепляют химическую полезную нагрузку, такую как химиотерапия, к антителу, специфичному для опухоли. Когда антитело связывается с опухолью, оно перемещается внутрь клетки и высвобождает свой токсический груз.
Теоретически АЦП позволяют использовать меньшее количество химических веществ, что, в свою очередь, уменьшает побочные эффекты. Но прогресс в их разработке до недавнего времени был медленным. Ранние неудачи помогли исследователям улучшить АЦП-некоторые из них несли больше токсина, другие несли более смертоносный токсин, а некоторые использовали антитела, которые обеспечивают более специфическое нацеливание на предполагаемые клетки.
Следующий рубеж конструирования антител представлен биспецифическими и триспецифическими антителами. Эти сконструированные антитела связывают два или три участка, а не только один. Чаще всего они служат для того, чтобы привести иммунные клетки в близкое соседство с раковыми клетками, повышая естественные возможности организма бороться с раком. До сих пор только одно биспецифическое антитело было одобрено для лечения детей и взрослых с острым лимфобластным лейкозом (олл).
Из всех тенденций в области онкологических исследований наибольшее внимание привлекло недавнее развитие кар-Т-клеток и связанных с ними клеточных методов лечения. С момента появления первой одобренной FDA терапии кар-Т-клетками исследователи начали активно работать в этой области.
CAR-T-клетки сконструированы так, чтобы связываться со специфическим поверхностным белком на раковых клетках пациента. После связывания естественная цитотоксическая активность Т-клетки направляет раковую клетку. CAR-T-клетки адаптированы к раку пациента, что делает их высоко нацеленными, но и дорогостоящими.
На первый взгляд новые методы клеточной терапии ничем не отличаются от АЦП или малых молекул. Но следующее поколение методов лечения рака объединяет общее качество: все они имеют высокую адресность. Это сила, но, говорит Заки, это также может быть слабостью. Таргетная терапия так же хороша, как и диагностика, которая помогает врачам назначать правильные методы лечения и измерять их эффект.
Заки говорит, что в этой области ведется большая работа, и в конечном счете разработки должны идти параллельно. "Использование науки для изучения механизма действия рака и создания сопутствующей диагностики-это будущее лечения гематологических злокачественных новообразований", - говорит он.
Учитывая прогресс, достигнутый только за последнее десятилетие, этот день, безусловно, приближается. В то же время, лечение рака крови, как это всегда было, будет продолжать быстро прогрессировать.
Дорогие читатели!
Комментируйте!
Ставьте лайк, коль заинтересовало и понравилось!
Делитесь с друзьями и, подписывайтесь, дабы не потерять канал!
Ознакомиться с оригиналом статьи может перейти по ссылке: « An Ongoing Revolution in Blood Cancer».