Цель:
NFU1-митохондриальный железосернистый каркасный белок, участвующий в железосернистой сборке и передаче в комплекс II и LAS (липоевая кислотная синтаза). У пациентов с точечной мутацией NFU1G208C и CRISPR / CAS9 (кластеризованные регулярно чередующиеся короткие палиндромные повторы/кластеризованные регулярно чередующиеся короткие палиндромные повторы-ассоциированные 9) - генерируемые крысы развивают митохондриальную дисфункцию, приводящую к легочной артериальной гипертензии. Однако механистическое понимание пролиферации легочных сосудов из-за одной мутации в NFU1 остается нерешенным.
Подход и результаты:
Количественная протеомика изолированных митохондрий показала полную фенотипическую трансформацию NFU1G206C крысы с нарушенным митохондриальным протеомным ландшафтом, включающим значительные изменения в экспрессии 208 митохондриальных белков. Мутация NFU1 нарушила экспрессию транспортных белков электронов, что привело к значительному снижению митохондриального дыхания. Снижение зависимости от митохондриального дыхания усиливало гликолиз в гладкомышечных клетках легочной артерии (ПАСМК) и активировало ГПД (глицерол-3-фосфатдегидрогеназу), связывая гликолиз с окислительным фосфорилированием и липидным обменом. Снижение активности ПДГ (пируватдегидрогеназы) вследствие дефицита липоевой кислоты компенсируется усилением метаболизма и окисления жирных кислот. PASMC стал зависимым от внеклеточных источников жирных кислот из-за повышенных регуляторных транспортеров, таких как CD36 и CPT (карнитинпальмитоилтрансфераза)-1. Наконец, мутация NFU1 вызвала дисрегуляцию антиоксидантной системы в митохондриях, что привело к повышению уровня активных форм кислорода. PASMC от крыс NFU1 показал устойчивость к апоптозу, увеличил анаплероз и достиг высоко пролиферативного фенотипа. Ослабление митохондриальных активных форм кислорода митохондриально-направленным антиоксидантом значительно снижало пролиферацию PASMC.
Выводы:
Изменение в метаболизме железа и серы полностью трансформирует протеомный ландшафт митохондрий, приводя к метаболической пластичности и перераспределению источников энергии для приобретения пролиферативного фенотипа PASMC.