В 336 году до н. э. царем Македонской державы становится молодой и амбициозный двадцатилетний Александр. Он продолжает дело своего отца, подготовку к великой войне с Персией. Окончательно укрепив свою власть, и подавив сопротивление македонской власти, через два года после воцарения Александр начинает небывалый в мировой истории поход, навеки обессмертивший его имя.
Александр Македонский вторгся в Азию через пролив Геллеспонт весной 334 года до н. э. В его армии, согласно данным Диодора, было тридцать две тысячи пехоты и около пяти тысяч конницы. Первое сражение с войсками персидских сатрапов произошло на реке Граник, недалеко от Трои. В битве при Гранике отряды сатрапов, преимущественно конные (числом до двадцати тысяч), были рассеяны, персидская пехота разбежалась, а греческие гоплиты-наемники были окружены и истреблены. Вскоре после этого Александр овладел всей Малой Азией, а затем, год спустя, в битве при Иссе нанес сокрушительное поражение войску во главе с самим персидским царем Дарием III. Дарий спасся бегством в глубь своей обширной империи, и пока он собирал новую армию из подвластных ему народов, Александр захватил Финикию, Сирию и Египет. Особо трудной была осада Тира, затянувшаяся на семь месяцев. В конце концов, Тир был взят, а население частью перебито, частью продано в рабство.
К началу 331 года до н. э. вся средиземноморская часть персидской империи признала власть Александра. Сам Дарий дважды предлагал ему мир, по условиям которого признавал все македонские захваты. Но Александру этого было мало и весной 331 года до н. э. он начинает поход с целью полного уничтожения Персидской державы. Македонская армия выступила из Мемфиса к Евфрату и перешла его. Затем она направилась в северо-восточном направлении к Тигру. Отсюда Александр направился к югу и 24 сентября наткнулся на передовую конницу персов. К этому времени персы вновь собрали большую армию и расположились лагерем на равнине близ деревни Гавгамелы, в семидесяти пяти километрах от города Арбелы.
Для этой важнейшей битвы Александр собрал огромные, по меркам европейских армий той эпохи, силы. К этому времени македонская армия имела более пятидесяти тысяч человек. Но и Дарий за два года, прошедшие после битвы при Иссе, сумел собрать поистине грандиозное войско. Армия Дария в количественном соотношении, значительно превосходила македонско-греческое войско. Битва при Гавгамелах, безусловно, стала самым крупным столкновением Запада и Востока, и именно в ней Александр впервые оказался на грани поражения, а значит и гибели.
Накануне битвы противоборствующие армии расположились на расстоянии около шести километров друг от друга. Александр дал отдых войскам в укрепленном лагере. Персы, опасаясь внезапной атаки македонцев, напряженно простояли день и ночь в полном вооружении в чистом поле, так что к утреннему сражению оказались морально надломлены усталостью и страхом перед македонцами.
Сражение началось атакой колесниц, на которые персидский царь возлагал особые надежды. Но от поднятого македонцами крика и шума, часть лошадей обезумела, колесницы повернули назад и врезались в свои же войска. Другая часть лошадей и возниц на колесницах была перебита легкой пехотой македонцев еще на подходе к основному строю.
Командующий правым персидским флангом, Мазей, сумел обойти левый фланг македонцев и потеснить их кавалерию. Друг Александра Парменион дрался почти в окружении с превосходящими силами противника. Около трех тысяч всадников Мазея прорвались к обозу македонцев, где завязался жаркий бой в отрыве от основного сражения. Персы грабили обоз, македонские гипасписты ограниченными силами устраивали вылазки из своего боевого построения, чтобы отбить обоз.
На правом фланге Александр совершает тактический маневр, представляющий загадку для историков. По словам Арриана, Александр в ходе сражения двинул правое крыло ещё правее. Согласно Полиену, Александр провел этот маневр вынужденно, чтобы обойти местность, которую персы заминировали железными шипами против лошадей.
Персидскую кавалерию окружила конница из второй линии македонской армии. Как пишет римский историк Курций Руф, часть бактрийской конницы с крыла, противостоящего Александру, Дарий послал на помощь своим в бой за обоз. В результате сосредоточения персидских всадников на правом фланге Александра и ухода бактрийцев к обозу, в передней линии персидского войска образовался разрыв, куда Александр и направил главный удар своих гетайров с частью поддерживающей пехоты. Удар этот был нацелен непосредственно на царя Дария.
В схватке возничий Дария был убит дротиком, однако персы приняли его смерть за смерть персидского царя, и паника охватила их ряды. Левый фланг персов стал разваливаться и отступать. Увидев это, Дарий обратился в бегство, после чего побежали и его войска, находившиеся рядом. Из-за облака пыли и большой территории, охваченной сражением, персы правого крыла не видели бегства своего царя и продолжали теснить Пармениона. В этот момент Александр повернул гетайров и фланговым ударом по центру персидского войска попытался облегчить положение своего полководца. Но известие о том, что Дарий бежал, превратило этот удар в подлинный разгром персов. Вскоре Мазей также начал отступление, хотя и в относительном порядке, а Александр возобновил преследование царя персов в сторону Арбел.
Александр употребил все усилия, чтобы настигнуть Дария. Но в Арбелах персидского царя уже не было; захватили только его колесницу, щит, лук, сокровища ,около ста двадцати тонн серебра и обоз. Авангард македонской армии оказался в семидесяти пяти километрах от поля боя. Персидская армия потерпела окончательное поражение. Да и судьба Дария оказалась плачевной. Через несколько месяцев скитаний он был убит собственным сатрапом Бессом. И в глазах миллионов поданных Персидской державы именно Александр теперь становился истинным царем царей. Тем самым, после битвы при Гавгамелах, двухсотлетняя Персидская империя — самое могущественное государство тогдашнего мира — прекратила свое существование.