Гомеостаз

Гомеостаз – свойство организма сохранять относительное динамическое постоянство внутренней среды и устойчивость основных физиологических функций в условиях изменяющейся внешней среды.
Проявления гомеостаза наблюдаются на разных уровнях организации живых систем - от молекулярного до организменного и популяционного. Несмотря на то, что организмы находятся в условиях непрерывно меняющейся среды, основные физиологические показатели продолжают оставаться в пределах нормальных величин и поддерживается устойчивое состояние здоровья в течение длительного времени благодаря процессам саморегуляции. Следовательно, понятие гомеостаза не связано со стабильностью процессов. В ответ на действие внутренних и внешних факторов происходит некоторое изменение физиологических показателей, а регуляторные системы обеспечивает поддержание относительного постоянства внутренней среды.
Различают следующие виды гомеостаза: генетический, структурный, иммунологический, системный.
Генетический гомеостаз – поддержание генетической индивидуальности организма. Это возможно благодаря прочности физико-химических связей ДНК и ее способности к восстановлению после относительно небольшого повреждения одной цепи полинуклеотидов (репарация ДНК). Полуконсервативный способ синтеза ДНК по принципу комплементарности оптимален для точной передачи наследственной информации. Однако под воздействием мутагенных факторов могут возникать ошибки репликации, т.е. мутации нарушают генетический гомеостаз. В большинстве случаев осуществляется восстановление генома клетки, исправление повреждения, благодаря репарации. При нарушении механизмов репарации нарушается генетический гомеостаз как на клеточном, так и на организменном уровнях.
Важный механизм сохранения генетического гомеостаза - диплоидное состояние соматических клеток у эукариот. Диплоидные клетки отличаются большей стабильностью функционирования благодаря наличию у них двух генетических программ, что повышает надежность генотипа. Большую роль в процессе гомеостаза играют регуляторные гены, контролирующие активность транскриптонов.
Координирует процесс репарации ДНК ген р53 («хранитель генома»), локализованный на 17 аутосоме человека. Этот ген экспрессируется во всех клетках. Если в результате какого-либо воздействия (облучения, химических веществ), в клетке возникают повреждения молекулы ДНК (например, двуцепочечные разрывы) белок гена р53 останавливает митотический цикл и репликацию ДНК до устранения повреждения, либо активирует ее программируемую гибель (апоптоз) до того, как она успеет поделиться. При возникновении мутации в гене р53 в клетке накапливается мутантный белок, который не может выполнять эту функцию, что нарушает механизмы включения апоптоза и проявляется развитием опухолей.
Структурный гомеостаз – постоянство морфологической организации на всех уровнях биологических систем (от органелл клетки до организма). Этот вид гомеостаза обеспечивает морфологическое постоянство и является основой жизнедеятельности организма. Восстановление биологических структур в процессе жизнедеятельности организма происходит благодаря физиологической регенерации, а после повреждения - репаративной.
Иммунологический гомеостаз – подержание постоянства внутренней среды организма путем сохранения антигенной индивидуальности особи. Чужеродную генетическую информацию несут белки и клетки возбудителей инфекций и инвазий, измененные клетки самого организма. Все эти факторы являются антигенами – веществами, которые при введении в организм способны вызвать образование антител или другую форму иммунного ответа. При нарушении иммунологического гомеостаза возникают аутоиммунные болезни.
Системный – гомеостаз жидкой части внутренней среды организма, т.е. постоянство состава крови, лимфы, тканевой жидкости, осмотического давления, общей концентрации электролитов и концентрации отдельных ионов, содержания в крови питательных веществ и т.д. Эти показатели даже при значительных изменениях условий внешней среды удерживаются на определенном уровне благодаря сложным физиологическим (нервным и гуморальным) механизмам.
Регуляцию гомеостаза осуществляют ЦНС и эндокринная система, объединение нервных и эндокринных механизмов регуляции гомеостаза происходит в гипоталамусе.
Нарушение любого вида гомеостаза приводит к болезни. Задача медицины – поиск путей и способов поддержания любого вида гомеостаза у человека.
Медико-биологические аспекты регенерации
Универсальным механизмом поддержания структурного гомеостаза является регенерация – способность восстанавливать целостность различных структур (от частей клетки до организма) после их естественного изнашивания или повреждения. Регенерация является фундаментальным свойством живых организмов и обнаруживается у всех биологических видов на протяжении всего онтогенеза.
Классификации регенерации
I. По уровню регенерации:
молекулярный (обновление молекул белков, углеводов и липидов во внутриклеточных структурах, репарация ДНК),
субклеточный (восстановление органелл или их отдельных частей),
клеточный (деление стволовых или дифференцированных клеток),
тканевой (восстановление тканей, происходит на базе внутриклеточной и клеточной регенерации),
органный (восстановление органов),
системный (восстановление систем органов),
организменный. Последние три уровня происходят на базе тканевой регенерации.
В зависимости от преобладания того или иного уровня регенерации в тканях различают следующие формы регенерации:
а) клеточная - возникает в органах и тканях (эпидермис, эпителий слизистых оболочек, соединительная ткань), где находятся стволовые клетки с высокой митотической активностью. Гибель клеток в этих тканях генетически запрограммирована. Закономерно чередуются гибель и возмещение погибших клеток новыми делящимися (эритроциты теплокровных животных сменяются за 2-4 месяца; эпителий тонкой кишки полностью сменяется за 2 суток). Осуществляется путем увеличения числа клеток (гиперплазия);
б) смешанная – характерна для органов и тканей, содержащих стабильные клетки (легкие, печень, почки и т.п.); осуществляется путем гиперплазии самих клеток и гиперплазии ультраструктур внутри клеток. В составе этих тканей имеются стволовые клетки с низкой митотической активностью;
в) внутриклеточная осуществляется в тканях, где стволовых клеток нет, возможно лишь обновление изношенных органелл зрелых клеток (например, клетки миокарда).
II. По видам: физиологическая и репаративная регенерация. Оба вида имеют качественно единые механизмы. Репаративная регенерация базируется на физиологической, отличается лишь бОльшей интенсивностью проявлений. Любая болезнь начинается с нарушения физиологической регенерации, как ответная реакция на это возникает репаративная.
Физиологическая (гомеостатическая) регенерация (ФР) – процесс обновления любых структур организма после их естественного износа в ходе нормальной жизнедеятельности. Благодаря физиологической регенерации поддерживается структурный гомеостаз и обеспечивается возможность постоянного выполнения органами их функций. Действует на протяжении всего онтогенеза. С общебиологической точки зрения ФР это проявление самообновления. ФР не связана с действием какого-либо повреждающего фактора и осуществляется с помощью апоптоза. Апоптоз – это генетически запрограммированная гибель клетки в живом организме. Некроз также приводит к гибели клеток, но осуществляется при участии гидро- и протеолитических ферментов при обязательном явлении апоптоза. Апоптоз осуществляется за счет активации особых ферментов, в результате возникает фрагментация ядра и всей клетки. Клетка делится на апоптозные тельца. Каждый фрагмент содержит элементы ядра, цитоплазму. Это фаза образования апоптозных телец. Затем следует фаза фагоцитоза – апоптозные тельца захватывают рядом расположенные клетки и макрофаги. Никакой воспалительной реакции не происходит. ФР осуществляется под контролем нейро-эндокринной регуляции (например, обновление эпителия кишечника, матки; эпидермиса кожи; рост ногтей и волос).
Репаративная регенерация (РР) – восстановление биологических структур после повреждения.
Положения теории регенерации
1. В пределах типа способность к регенерации (Р) разная, но с повышением уровня организации не утрачивается, а принимает различные формы (более низко организованные животные обладают лучшей способностью к регенерации наружных органов, из позвоночных наилучшей регенерационной способностью обладают хвостатые земноводные).
2. Способность к Р уменьшается с возрастом организма.
3. По мере дифференцировки тканей способность к Р не утрачивается.
4. При Р возможна замена одной ткани на другую.
Способность к регенерации носит приспособительный характер, она лучше выражена в тех органах, которые чаще подвергаются повреждению, и у тех животных, которые в природных условиях теряют органы. РР очень разнообразна по факторам, вызывающим повреждения, объемам повреждения, способам восстановления. Повреждающими факторами могут быть механическая травма (оперативное вмешательство), крайние значения температуры, действие ядов, ожоги, обморожения, лучевые воздействия, голодание, болезнетворные агенты.
Объем повреждения и последующее восстановление различны. Возможно восстановление целого организма из группы соматических клеток (губки и кишечнополостные; новое растение из одной соматической клетки у моркови и табака; клонирование). Восстановление больших участков организма, состоящих из комплекса органов (восстановление морской звезды из одного луча). Широко распространена регенерация отдельных органов (конечность тритона, хвост ящерицы, заживление кожных ран, переломов костей).
По степени восстановления РР может быть типичной (полной) – гомоморфоз и атипичной (неполной). При гомоморфозе восстанавливается полное исходное строение ткани, ее структура остается неизменной. Распространена у организмов, способных к бесполому размножению (белая планария, гидра, моллюски). Атипичная регенерация имеет разновидности. Гипоморфоз – регенерация с частичным замещением поврежденной структуры (у взрослой шпорцевой лягушки возникает шиловидная структура вместо конечности). Гетероморфоз – появление иной структуры на месте утраченной (конечности на месте глаза у членистоногих).
Существует несколько способов РР: эпиморфоз и морфаллаксис. Эпиморфоз представляет собой наиболее очевидный способ регенерации, заключающийся в отрастании нового органа от раневой поверхности (регенерация конечности тритона и аксолотля изучена детально). Это истинное новообразование, происходит за счет митозов. Морфаллаксис – это регенерация путем перестройки регенерирующего участка (восстановление планарии из одной десятой или двадцатой ее части). На раневой поверхности в этом случае не происходит значительных формообразовательных процессов. Отрезанный кусочек сжимается, клетки внутри него перестраиваются, и возникает целая особь уменьшенных размеров, которая затем растет. Этот способ регенерации впервые описал Т. Морган в 1900 г. В соответствии с его описанием морфаллаксис осуществляется без митозов.
Регенерация у человека
Регенерируют все ткани человека, более всего эпителиальная и соединительная. Способы регенерации органов человека различны.
1. Эпиморфоз: восстановление повреждения эпидермиса (царапины, ссадины); эпителия кишечника, бронхов; эндотелия сосудов; трубчатых костей (при неосложненном переломе); аксонов нервных клеток; пластинчатых костей (слабо выражена).
2. Регенерация с образованием рубца – так регенерирует соединительная ткань при полнослойных дефектах кожи. В этом процессе выделяют стадии:
воспаления - очищение раны путём фагоцитоза;
пролиферации (размножения) клеток – образование незрелой соединительной (грануляционной) ткани;
созревания (образование рубцовой соединительной ткани), сокращение и уплотнение рубца.
3. Регенерационная гипертрофия характерна для внутренних органов. Заключается в увеличении размеров остатка органа без восстановления исходной формы. Восстанавливается объем, масса и функция органа. Например, при краевом ранении печени удаленная часть органа никогда не восстанавливается, внутри оставшейся части усиливается размножение клеток (гиперплазия) и восстанавливаются исходные масса и объем, но не форма.
4. Компенсаторная гипертрофия – изменение в одном из органов при нарушении в другом, относящемся к той же системе органов (гипертрофия одной из почек при удалении другой; увеличение лимфатических узлов при удалении селезенки).
Механизмы регуляции регенерации
1. Нервные механизмы регуляции направлены на обеспечение питательными веществами и кислородом клеток в области регенерации (трофическая функция нервной системы).
2. Гуморальные факторы – кейлоны (гликопротеины), синтезирующиеся соматическими клетками (эпителиальные, клетки крови и т. д.), попадая в кровь, сдерживают пролиферацию, снижают синтез ДНК и митотическую активность. Антагонисты кейлонов – факторы роста синтезируются в соединительной ткани.
3. Гормональные факторы: а) СТГ, гормоны щитовидной железы стимулируют пролиферацию и активную регенерацию; б) минералокортикоиды стимулируют, а глюкокортикостероиды сдерживают воздействие на регенерацию;
4. Иммунные факторы – лимфоциты выполняют информационную роль, Т-лимфоциты стимулируют эффект заживления, а В-лимфоциты угнетают.
В настоящее время интенсивно изучаются проблемы регенерации, имеющие медицинский аспект: стимуляция восстановительных процессов в тканях и органах человека с низкой регенерационной способностью. Известно несколько методов стимуляции. 1. Усиление нервного обеспечения регенерата (создание условий для роста нервных окончаний). 2. Механические: дополнительная травматизация тканей в области повреждения вызывает дедифференцировку сохранившихся зрелых клеток и их пролиферацию. 3. Устранение фиброзного рубца в регенерате (ферментами трипсином, эластазой, инъекция АКТГ и др.). 4. Химические: нанесение в область повреждения NaCl, СаСl2, трипсина, кислот и др. веществ. 5. Физические: электрический ток, лазерное и некоторые другие виды излучения определенных параметров, температурные воздействия. Пример: при нормальной t° регенерация кожи у мыши происходит путём образования рубца; при пониженной t° - органотипическая регенерация кожи с восстановлением волос и желёз. 6. Индукция (имплантирование костных опилок в область перелома запускает остеогенез пластинчатых костей). 7. Биологически активные вещества: ростовые факторы (антикейлоны), витамин В12, АТФ, РНК.
Генетические аспекты регенерации
Открыт ген р21(США, The Wistar Institute, Philadelphia), функция которого блокирование регенеративных возможностей организма (выключение деления клеток при возникновении в них мутаций). Результат: если у мышей отсутствует ген р21, то происходит органотипическая регенерация кожи. Теоретически отключение гена р21 может запускать аналогичный процесс и у человека. Функция гена р21 тесно связана с геном р53 (контролирует деление клеток и препятствует образованию опухолей). НО! Отключение функции гена р21 повышает риск возникновения опухолей.

Новая отрасль - регенеративная медицина - создание методов и технологий эффективной РР тканей и органов человека; поддержание эффективности ФР (нейтрализация отрицательных последствий старения). Как самостоятельное направление сформировалась в связи с открытием стволовых клеток и определения их роли в регенерации. Стволовые клетки способны в своем онтогенезе в подходящем окружении давать разные клеточные типы. Виды стволовых клеток: эмбриональные, фетальные (из плодного материала) и региональные (родившегося/взрослого) человека.
Создание банков стволовых клеток осуществляется во всех странах. Первыми были созданы банки пуповинной крови новорожденных (гемопоэтические стволовые клетки – ГСК) из-за простоты их получения. ГСК близки с эмбриональными стволовыми клетками по биологическому возрасту и пролиферативным возможностям. В качестве способа сохранения клеток используется криоконсервация (хранение возможно более 45 лет с сохранением эффективности при трансплантации). В России первый гемобанк был организован на базе Института Общей Генетики (Москва); около 25% – пациенты с НБ (лечение нейродегенеративных болезней с помощью стволовых клеток в сочетании с генотерапией).
Перспективы регенеративной медицины:
воспроизведение тканей и органов человека, их регенерация, избавление от последствий травм;
восстановление органов и тканей с помощью стволовых клеток и биоразлагаемых материалов для имплантов и протезов (биокожа; восстановление нервной ткани и слуха);
технологии 3D-печати органов и тканей человека;
создание клинического питания (быстрое восстановление больных, снижение летальных исходов в реанимации).

Трансплантация. Пути преодоления тканевой несовместимости

При невозможности регенерации осуществляют трансплантацию - пересадку органов и тканей. В процессе трансплантации участвуют донор и реципиент; пересаживаемый участок органа называют трансплантатом. Выделяют аутотрансплантацию, аллотрансплантацию, ксенотрансплантацию.
Аутотрансплантация - пересадку осуществляют в пределах одного организма (пересадка кожи, костей, хряща). Аллотрансплантация - пересадка между организмами одного вида (переливание крови от человека к человеку, пересадка печени, сердца и др.).
Ксенотрансплантация - пересадка между организмами, относящимися к разным видам (свинья - обезьяна, человек - обезьяна). 
Успех трансплантации зависит от тканевой совместимости донора и реципиента по белкам (антигенам), которая определяется генотипом организма (ген - антиген). Наилучшее приживление трансплантата наблюдается, если организмы имеют сходные антигены, поэтому лучше удаётся пересадка при аутотрансплантации (сходные антигены, выработки антител не происходит, трансплантат не отторгается).
При аллотрансплантации причиной отторжения трансплантата является тканевая несовместимость донора и реципиента. Организм реципиента реагирует на чужеродные антигены образованием антител (трансплантационный иммунитет как сохранение иммунологического гомеостаза). Для преодоления тканевой несовместимости существуют различные подходы:
а) подбор донора и реципиента со сходными антигенами (антигенное сближение донора и реципиента). Определяют антигены групп крови системы АВ0 и резус-фактора, а также антигены тканевой совместимости HLA. Зона HLA находится на 6 хромосоме и включает локусы А, В, С, D, D2, R (сцепленные гены). Каждый ген имеет несколько аллелей: 20 аллелей гена А, 40 аллелей гена В, 8 аллелей гена С, 12 аллелей гена D. Комбинация аллелей дает многообразие генотипов в популяциях человека.
б) воздействие на организм реципиента. Создание иммунологической толерантности (невосприимчивости) к антигенам трансплантата. Для этого применяют физические методы (рентгеновские лучи), химические (иммунодепрессоры), биологические (антилимфоцитарная сыворотка и антилимфоцитарный глобулин).
в) воздействие на трансплантат (ослабление антигенных свойств) и помещение трансплантата в определенные места организма (передняя камера глаза, мозг, семенники).
Наряду с иммунологическими проблемами трансплантации, у человека существуют юридические и психологические проблемы. В настоящее время активно пересаживают сердце, почки, легкие и другие органы. 
Наряду с трансплантацией, существует эксплантация - культивирование изолированных органов и тканей вне организма. Новым направлением в медицине является применение искусственно созданных органов.