1 декабря, в День борьбы со СПИДом, мы решили рассказать о том, как 30 лет назад в США проводились клинические испытания препаратов от СПИДа. Это история о том, что случается, когда переплетаются шкурные интересы фармы, политиков и отдельных пациентов. После каждого второго предложения можно в скобках писать "Что-то напоминает, правда?" ─ и это будет уместно, потому что абсолютно всё в этой истории напоминает происходящее сейчас (о происходящем сейчас мы пишем в нашем телеграме и на фейсбуке).
Помимо прочего, в процессе написания лонгрида наткнулись на выпуск ЛГБТ-журнала The Advocate от 16 мая 1995 года с рассказами участников клинических испытаний лекарств от СПИДа, и перевели их с небольшими сокращениями, потому что круто читать свидетельства людей из 1995 года.
Но начать всё же следует с того, как США крупно облажались с ВИЧ.
'Look pretty and do as little as you can'
«Пневмоцистная пневмония, Лос Анжелес» ─ эта статья от 5 июня 1981 года в журнале Morbidity and Mortality Weekly Report (эпидемиологический бюллетень Американских центров по контролю и профилактике заболеваний CDC) считается первым сообщением о СПИДе в США.
Однако эпидемиологи предпочли игнорировать болезнь, поскольку пришли к выводу, что она поражает только маргиналов и извращенцев.
В CDC её называли 4H Disease (heroin users, homosexuals, haemophiliacs, Haitians), а американские журналисты придумали для неё звонкую аббревиатуру GRID (gay-related immune deficiency).
Рейган и его советники считали, что ВИЧ-инфицированные сами навлекли на себя болезнь своим аморальным поведением. Тема «гейской чумы» была табуирована не только в Белом Доме, но и в большинстве приличных домов Америки.
В 1984 в CDC выяснили, что ВИЧ может передаваться половым путём не только от мужчины к мужчине, но и от мужчины к женщине. Кроме того, к апрелю 1985 146 из 9600 американцев, у которых был диагностирован СПИД, были заражены при переливании инфицированной крови (в их числе легендарный фантаст Айзек Азимов). Только теперь, когда стало понятно, что СПИД ─ проблема не только маргиналов, но и "добропорядочных" американцев, СDC наконец-то вышли из режима пассивного сбора данных о болезни и под руководством эпидемиолога Дональда Фрэнсиса разработали план борьбы с распространением СПИДа.
Но в феврале 1985 план был отвергнут администрацией Рейгана, более того ─ власти предложили снизить и без того скудное финансирование исследований ВИЧ с 96 до 86 миллионов долларов в год. К этому моменту в США было зафиксировано более 5500 смертей от СПИДа, число зарегистрированных больных (со СПИДом, а не просто ВИЧ+) почти достигло 10 000. По словам Фрэнсиса, глава AIDS Task Force Джон Беннет так сообщил ему об отказе: "Дон, они завернули план. Они сказали "Ведите себя мило, но делайте как можно меньше".
Только 22 октября 1986, спустя 5 лет с регистрации первых случаев СПИДа, Главному хирургу США Эверетту Купу наконец-то разрешили официально рассказать прессе о ситуации. Было распространено 20 миллионов копий 36-страничного документа о природе ВИЧ и СПИД, механизмах передачи вируса, о факторах риска и мерах профилактики.
Но непоправимый вред уже был нанесён.
Со времён проказы и чумы ни одно заболевание не стигматизировалось так, как СПИД в 1980-е.
Средний срок жизни ВИЧ-инфицированного с момента первых проявлений СПИДа составлял 13 месяцев. Врачи и медсёстры вели себя с пациентами как с прокажёнными, люди умирали в одиночестве в изолированных боксах.
По свидетельству Уэйна Шандеры, врача, который перевёлся из Лос-Анжелеса в Даллас и работал в там с 1986 по 1988 годы, во всем метроплексе Даллас─Форт Уорт не было ни одного хосписа, который принимал бы пациентов со СПИДом.
В марте 1985 года FDA сертифицировало сразу два набора для тестирования на антитела к вирусу HTLV-III (позже его назовут HIV) методом иммуноферментного анализа ELISA. Задачей теста было исключить все сколь-либо подозрительные образцы из банков крови, чтобы защитить добропорядочных американцев от заражения. Он был крайне чувствительным, процент ложноположительных результатов ─ крайне высоким.
FDA уточняло, что анализ не предназначен для проверки на СПИД или для скрининга представителей групп населения с повышенным риском заболевания СПИДом. Обнаружение антител к HTLV-III не является диагностикой СПИДа. Пациенты проходили тест off-label, поскольку других диагностикумов не было.
Никто не знает, сколько пациентов были ошибочно отнесены к ВИЧ-положительным и годами экспериментально принимали токсичные препараты.
Звёздный час AZT
В 1984 году несколько крупных фармкомпаний начали тестировать существующие препараты и соединения на активность в отношении нового вируса. В рамках тестирования в ноябре 1984 британско-американская фармкомпания Burroughs-Wellcome отправила в Национальный институт онкологии США 11 образцов, в том числе синтезированный ещё в 1964 году азидотимин, который разрабатывался как препарат для химиотерапии.
В начале 1985 года учёные подтвердили, что азидотимин (AZT/зидовудин) останавливает репликацию нового вируса in vitro. В июле 1985 началась фаза I КИ, которая продемонстрировала эффективность и приемлемую токсичность AZT для человека на 19 пациентах, 15 из которых продемонстрировали улучшение.
Лишённые поддержки общества и доступа к адекватной медицинской помощи, ВИЧ-положительные пациенты были готовы на всё, чтобы принять участие в клинических испытаниях зидовудина.
Общественные организации, особенно связанные с защитой прав ЛГБТ, требовали от властей признать эпидемию и бороться с ней.
В свою очередь, правительство, которое игнорировало проблему 6 долгих лет, не хотело выносить её в публичную плоскость прежде, чем будет найдено решение (вспоминаем попытки Трампа продавить регуляторов одобрить какую-нибудь из кандидатных вакцин от коронавируса до ноябрьских выборов).
Кроме того, репутация американской науки и фармы была несколько подмочена, когда популярный актёр Рок Хадсон, республиканец и приятель Рейгана по голливудским годам, упал без сознания на ступенях отеля Ритц в Париже ─ поскольку в США лекарств от СПИДа не было, ему пришлось лететь во Францию для курса экспериментального антиретровирусного препарата HPA-23, разработанного командой Люка Монтанье для Rhône-Poulenc (позже КИ докажут неэффективность HPA-23).
Вместо стандартных 6─10 лет AZT был исследован и одобрен за 25 месяцев, причем фаза II была завершена досрочно за 16 недель вместо запланированных 24. Это рекорд, который сейчас готовятся побить вакцины от SARS-CoV2.
20 марта 1987 года FDA сертифицировало «Ретровир» (AZT/зидовудин) ─ первый препарат от СПИДа.
Eщё спустя 2 месяца ─ 31 мая 1987 года ─ Рейган впервые произнёс слово ВИЧ в публичном выступлении.
Читая публикацию о результатах слепого плацебо-контролируемого исследования AZT в уважаемом NEJM, трудно заподозрить неладное:
Мы провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности перорального азидотимидина (AZT) у 282 пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Участники были стратифицированы в соответствии с количеством Т-клеток с поверхностными маркерами CD4 и рандомизированы для приема 250 мг AZT или плацебо перорально каждые четыре часа в течение 24 недель. 145 участников получали АЗТ, а 137 ─ плацебо. Когда исследование было прекращено, 27 субъектов завершили 24 недели исследования, 152 ─ 16 недель, а остальные завершили не менее 8 недель. Во время исследования умерли 19 участников в группе плацебо и 1 ─ в группе AZT (P менее 0,001). Оппортунистические инфекции развились у 45 субъектов, получавших плацебо, по сравнению с 24 участниками, получавшими AZT. Базовые показатели эффективности и вес по Карновски значительно увеличились среди получателей AZT (P менее 0,001). Статистически значимое увеличение количества клеток CD4 было отмечено у субъектов, получавших AZT (P менее 0,001). Эти данные демонстрируют, что введение AZT может снизить смертность и частоту оппортунистических инфекций в выбранной группе, по крайней мере, в течение 8–24 недель наблюдения в этом исследовании.
Однако уже через несколько месяцев после сертификации AZT появились данные о том, что клинические испытания были проведены со множеством нарушений.
Джон Лауритсен, журналист ЛГБТ-издания New York Native, получил документальные подтверждения того, что ослепление в исследовании было формальным, а безопасность препарата не могла быть оценена должным образом.
Участники из Сан-Франциско и Нью-Йорка устраивали AZT-вечеринки, где все выданные таблетки (AZT и плацебо) ссыпались в общую ёмкость и перемешивались, после чего каждый получал обратно смесь, в которой было "хоть сколько-то" действующего вещества.
Почти половина участников из группы AZT в ходе исследования многократно получала переливания крови из-за угнетения костного мозга и иммунной системы, некоторых пришлось досрочно снять с AZT.
Это не просто исказило результаты: токсические эффекты препарата не были правильно оценены, и он был одобрен к применению в дозах, значительно превышающих необходимые и безопасные.
Under False Pretenses ─ свидетельства о реальном ходе КИ лекарств от СПИДа (статья 1995 года в The Advocate)
Нейтан, участник клинического исследования, связанного со СПИДом, нервничает и смотрит в окно ─ он ждёт результата анализа. Больше месяца он делал себе инъекции жидкости, которая может быть экспериментальным лекарством от ВИЧ, а может оказаться плацебо. В нарушение правил исследования с двойным ослеплением [ни участник, ни организаторы не знают, кто получает препарат, а кто плацебо] Нейтан отправил образец жидкости в частную лабораторию на анализ. Если выяснится, что он в группе плацебо, то он прекратит участие в исследовании и запишется в КИ другого препарата ─ в надежде получать лекарство и, возможно, шанс остаться в живых.
Это не обман. Это выживание. Я чувствую себя в концлагере за колючей проволокой, и я хочу выбраться отсюда любой ценой.
Нейтан ─ один из неустановленного числа пациентов, которые регулярно обманывают организаторов КИ кандидатных лекарств от СПИДа.
Некоторые из них лгут при сборе анамнеза, чтобы попасть в исследование ─ оно даст им доступ к новым препаратам и более качественной медицинской помощи. Другие отправляют свой препарат на проверку в лабораторию, меняют дозировку по своему усмотрению ─ они хотят перехитрить организаторов, которых часто воспринимают как своих врагов.
Эксперты, связанные с КИ лекарств от СПИДа, расходятся в оценке того, какая часть участников нарушает правила проведения исследования. Анонимный статистик из Johnson&Johnson считает, что таких участников как минимум 20%:
Таких случаев гораздо больше, чем готова признать индустрия.
Петрос Левонис, психиатр из Колумбийского университета, изучил, как часто и каким образом участники обманывают организаторов КИ лекарств от СПИДа:
Это более чем широко распространённая практика.
Дэвид Фэйр, директор общественной организации We The People из Филадельфии, утверждает:
Я не знаю ни одного участника таких КИ, кто не нарушал бы правил тем или иным образом.
В последние 8 лет Нейтан участвовал в 6 клинических испытаниях препаратов от СПИДа ─ в 4 из них он нарушал протокол.
В какой-то момент он участвовал в трёх исследованиях одновременно, естественно, организаторам каждого из них он сообщил, что не принимает каких-либо других препаратов.
Помимо того, что он получает в рамках исследований, есть и еще один препарат, который Нейтан принимает 3 раза в неделю по собственной инициативе ─ естественно, втайне от организаторов.
Все имеющиеся препараты дают слабый, кратковременный эффект. Стратегия состоит в том, чтобы переходить из программы в программу и получить как можно больше кратковременной пользы. Это невозможно без обмана. Но я уверен, что именно эта стратегия позволила мне прожить так долго.
Бен, 36-летний художник, участвовал в 5 клинических испытаниях препаратов от СПИДа в последние 7 лет, и мошенничал в трёх из них ─ в основном, он самовольно уменьшает дозу препарата.
Я выяснил, что в рамках КИ участников передозируют. В глазах врачей и фармкомпаний ты рабочая морская свинка, не человек. Они рассуждают так: "Выясним, при какой дозе препарата у этого образца начнётся ухудшение вместо улучшения"
Помимо жалоб на статус лабораторной мыши, участники также сетуют на то, что даже после завершения исследования им не сообщают, в какую из групп они были рандомизированы, после КИ им не предоставляют обещанные курсы препаратов, которые подтвердили эффективность, а часть фармкомпаний в принципе отказывается раскрывать участникам результаты КИ.
Директор Центра биоэтики Университета Пенсильвании Артур Каплан уверен: не только участники, но и организаторы исследований участвуют в фальсификациях:
В США нет ни одного врача, работающего с ВИЧ, которые не был бы в курсе того, что большая часть участников КИ нарушают протоколы. В курсе этого и организаторы, но они предпочитают смотреть в другую сторону
По мнению Каплана, учёными движет желание завершить и опубликовать результаты исследования или же сострадание к пациентам. Чаще всего организаторы лгут добровольцам в главном ─ что участие в исследовании улучшит состояние пациента.
Как бы тяжело ты ни был болен ─ экспериментальная терапия ухудшит твое состояние.
Однако не в интересах учёных развенчивать миф о том, что участие в клиническом испытании равно лечению, поскольку другие мотивы для участия в КИ (более качественное обследование или альтруизм) гораздо менее убедительны.
Напролом
Тревор Джонс, Директор по исследованиям в Burroughs-Wellcome, позже подтверждал, что организаторы знали о нарушениях протокола КИ зидовудина:
Мы слышали разные истории, и некоторые из них, я думаю, мы можем подтвердить на основе наших данных. Пациенты шли к своим врачам, получали лекарства и вместо того, чтобы рисковать, складывали лекарства вместе, смешивали их и делили пополам. Мы знаем это, потому что у участников из группы плацебо в крови обнаруживалось активное вещество.
Тем не менее, лишних вопросов не задавалось, препарат был одобрен FDA, AZT было не остановить. Врачи начали без одобрения FDA назначать препарат бессимптомным ВИЧ-положительным пациентам ─ в тех же громобойных дозах, что были разработаны для пациентов с тяжёлой формой СПИДа.
Тошнота, рвота, хроническая слабость, головные боли, бессонница, потеря аппетита, потеря веса ─ со всем этим приходилось жить пациентам на AZT, дозировка которого в то время составляла 1500 мг в день (сегодняшняя норма ─ 400 мг).
Всё общественное внимание и все бюджеты сконцентрировались у Burroughs-Wellcome, сотни других разработок остались без финансирования. В 1991 году в 24-страничном информационном буклете Фонда Терренса Хиггса 9 страниц было отведено зидовудину и всего полстраницы ─ другим препаратам.
В феврале 1988 года Burroughs-Wellcome получила американский патент на AZT/зидовудин сроком действия до 2005 года и стала монопольным производителем препарата. Несмотря на многочисленные суды, патент Burroughs-Wellcome (позже GlaxoWellcome и GlaxoSmithKline) действовал до 2005 в США и до 2006 года в Европе.
По оценкам экспертов, Burroughs-Wellcome потратила немногим менее $50 миллионов на разработку AZT и еще $726 миллионов на R&D в предшествующие 5 лет. В начале 80-х они одними из первых начали вкладывать ресурсы в разработку противовирусных препаратов. За счёт продаж AZT компания предполагала как минимум вернуть вложенное и создать задел для финансирования будущей исследовательской работы.
В 1987 году годовой курс AZT для ВИЧ-инфицированного в США обходился в $10,000 (около $23,000 cегодняшними деньгами) ─ на тот момент это была одна из самых дорогих терапий в мире, после протестов производитель снизил стоимость до $8,000.
В 1989 году, после публикации данных, на основании которых зидовудин мог быть рекомендован ВИЧ-положительным без симптомов СПИДа при снижении количества CD4 лимфоцитов менее 500/1 мкл, производитель снизил цену до $6,400 в год. Есть мнение, что одним из главных лоббистов расширения показаний был Энтони Фаучи, директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и директор Центра по борьбе со СПИДом Минздрава США.
В марте 1990 Ретровир был одобрен для применения у ВИЧ+ пациентов без симптомов СПИДа, то есть в США производитель получил 650000 новых пациентов в дополнение к 20000 больных СПИДом. В этом же 1990 году рекомендуемая доза препарата наконец-то была снижена вдвое с убийственных 1500 мг в сутки, таким образом, курс препарата стал обходиться всего в $3,200.
Потребовалось несколько лет, чтобы доказать, что частота анемии и лейкопении у пациентов в режимах 400 мг и 1200 мг зидовудина в день показывает прямую дозозависимость: от 4% до 24% (анемия) и от 3% до 22% (лейкопения) соответственно, при отсутствии различий в показателях смертности. Иследования продемонстрировали улучшение выживаемости при более низкой дозе зидовудина (63%) по сравнению с высокой дозой (52%), опять же со значительно более тяжёлой анемией и нейтропенией в группе высоких доз зидовудина (p <0,001).