ГЕНЕТИКА ПОПУЛЯЦИЙ ЧЕЛОВЕКА
Популяция человека – группа людей, длительное время занимающих общую территорию и свободно вступающих в брак. Генетическую структуру популяций человека (частоту встречаемости нормальных и патологических генов) и факторы, изменяющие генофонд, изучает популяционная генетика.
В современных численно возрастающих популяциях людей снижается действие естественного отбора, но усиливается давление мутационного процесса, разрушаются брачные изоляты, повышается средовая гомогенизация (сходны условия и образ жизни, питание, одежда людей разных популяций), устраняющая первичные причины расовых отличий, в структуре заболеваемости инфекции и инвазии заменяются сердечно-сосудистыми, онкологическими и наследственными болезнями.
Популяция человека имеет демографические и генетические характеристики. Демографические характеристики популяции. По численности (объёму) популяции могут быть большими (более 4 тысяч человек), средними (от 4 тысяч до 1,5 тысяч человек, такие популяции называются демами) и малыми (менее 1,5 тысяч человек, их называют изолятами). Большие популяции имеют не только большую численность, но и значительный (более 25%) прирост населения за одно поколение. В таких популяциях отмечается низкий уровень внутригрупповых браков и высокий приток лиц из других антропологических групп. В них распределение аллелей наилучшим образом соответствует и подчиняется закону Харди-Вайнберга, что используется в медико-генетическом консультировании для расчета частот патологических аллелей и долей гетерозигот в генофонде популяции. Средние популяции имеют малый прирост населения, который составляет за поколение около 20%. Частота внутригрупповых браков составляет 80-90%, а приток лиц из других антропологических групп сохраняется на уровне 1-2%. В изолятах внутригрупповые браки заключаются более чем в 90 % случаев, а приток лиц из других популяций около 1%. Демографическими характеристиками популяции кроме численности являются возрастной (соотношение людей в популяции по возрасту в разных поколениях) и половой состав (соотношение женщин и мужчин в популяции в разных поколениях), рождаемость и смертность, экономическое и материальное положение людей, вероисповедание и т. п. Демографические показатели оказывают серьезное воздействие на состояние генетических характеристик, главным образом через систему браков.
Генетические характеристики популяции человека складываются из структуры ее генофонда и системы заключения браков. Генофонд – совокупность аллелей генов и генотипов всех особей данной популяции. Генофонд популяции можно охарактеризовать количественно понятиями генных и генотипических частот. Генная частота – доля гамет с определенным аллелем в генофонде популяции (в % или долях единицы). Допустим, pА – генная частота доминантного аллеля, qа – генная частота рецессивного аллеля. Если этот ген в генофонде популяции представлен всего двумя аллелями, то рА+qа = 1 (или 100%).
Генотипическая частота – доля особей с определенным генотипом в генофонде популяции. В генофонде генные частоты родительского поколения определяют генотипические частоты следующего поколения. Генные и генотипические частоты связаны математической зависимостью квадрата суммы
Впервые эту закономерность путём теоретического анализа установили независимо друг от друга Г.Харди и В.Вайнберг, сформулировав закон стабильности генофонда популяции (Харди-Вайнберга): генофонд популяции остается постоянным при условии панмиксии (случайного свободного скрещивания), бесконечно большой численности, отсутствии естественного отбора и мутационного процесса. Все эти условия выполняются для идеальной (менделевской) популяции. Однако математическая формула закона может быть применима к оценке генотипической структуры крупных популяций человека, т.к. они имеют большую и возрастающую численность, в них преобладают панмиксные браки (свободный подбор супружеских пар) и снижено давление естественного отбора. Используя эту формулу, можно рассчитать генные частоты патологических аллелей, долю гетерозигот – их носителей, а, следовательно, прогнозировать количество больных (при рецессивном типе наследования) в следующем поколении в популяции.
В средних и малых популяциях действуют факторы, изменяющие генофонд и нарушающие закон Харди-Вайнберга. Факторы, привносящие в генофонд новые аллели и создающие новые генотипы: мутационный процесс и иммиграция. Факторы, изменяющие соотношение генотипов в популяции: естественный отбор, эмиграция и дрейф генов. С помощью математической формулы закона можно оценить степень отклонения от расчётных значений генных и генотипических частот демов и изолятов, а значит, интенсивность воздействия на генофонд мутационного процесса, миграции, естественного отбора, изоляции, дрейфа генов.
Мутационный процесс (МП) – это постоянно действующий на генофонд фактор, он ненаправленный (мутации могут быть полезными, летальными, полулетальными, нейтральными), спонтанный (возникает без участия человека), поддерживает высокую степень гетерогенности (разнородности) генофонда популяций. МП – самый мощный фактор по степени воздействия на генофонд человеческих популяций, который действует на всех этапах онтогенеза. Количественно МП оценивается частотой вновь возникших любых мутаций в % мутантных гамет на одно поколение.
На распространение мутаций в генофонде влияют: её вид (доминантная/рецессивная) и действие на жизнеспособность особи (полезные или летальные и полулетальные). Доминантные мутации проявляются в фенотипе сразу и поэтому сразу подвергаются оценке естественным отбором (летальные – устраняются из популяции вместе с их носителями, полезные сохраняются и накапливаются). Рецессивные мутации проявляются в фенотипе у потомков гетерозигот, у самих гетерозигот они длительное время могут находиться в скрытом виде, не проявляясь в фенотипе. Эти рецессивные мутации, имеющиеся в генофонде в скрытом виде, формируют генетический груз (ГГ). ГГ – совокупность всех мутаций в популяции, снижающих приспособленность к среде обитания отдельных людей по сравнению со всей популяцией. Он складывается из: сегрегационного груза – рецессивных мутаций, унаследованных от родителей (≈20%) и мутационного груза – заново возникших мутаций в гаметах в каждом поколении (≈80%).
Исходно мутации изменяют генофонд популяции с очень малой скоростью, в частности, снижение генной частоты на 0,01 происходит ~ через 2000 поколений (у человека поколение – 25 лет). Но, действие мутагенов может привести к резкому возрастанию частоты мутирования генов.
В человеческих популяциях помимо спонтанного (самопроизвольного) существует и индуцированный (искусственный) мутагенез. Спонтанный мутагенез – возникновение мутаций у человека при обычных физиологических состояниях организма без дополнительных воздействий какими-либо внешними факторами. Интенсивность спонтанного мутагенеза невысока: частота генных мутаций 10-4-10-6 в одном гене на одно поколение (1 мутация на 10 тыс-1 млн гамет; в сумме ~ 10% гамет несут какую-либо генную мутацию); частота хромосомных и геномных мутаций: ~ каждая 10-я гамета человека содержит 1 хромосомную мутацию. Спонтанный мутагенез сопровождал человека на всех этапах его эволюции, поэтому сложились механизмы, уравновешивающие возникшие мутаций путём частичного устранения их в следующих поколениях. С помощью этого процесса сохраняется стабильность генофонда человеческих популяций.
В настоящее время давление мутационного процесса на генофонд человечества резко и прогрессивно усиливается благодаря росту индуцированных мутаций, возникающих в связи с производственной деятельностью человека. Индуцированный (вызванный человеком искусственно) мутагенез значительно опасней спонтанного, т.к. человек создаёт новые мутагены (физические, химические), к которым ещё не сформировались защитные механизмы. Количество мутаций динамично возрастает, а устранение идет медленно. В результате в популяциях формируется ГГ, поскольку большинство индуцированных мутаций являются рецессивными. Фенотипическое проявление ГГ: спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, мертворождение, НБ и пороки развития.
Миграция – переселение больших групп людей из одной популяции в другую с последующим вступлением в брак. С генетических позиций миграция сопровождается потоком генов: притоком генов при иммиграции и их оттоком при эмиграции. При иммиграции меняется аллельный состав за счёт притокагенов с последующим вступлением иммигрантов в смешанные браки с коренными жителями, в результате увеличивается доля гетерозигот (метисов) по многим аллелям. Равновесие Харди-Вайнберга смещается, наблюдается гетерозиготизация населения. Это явление благоприятно для популяции в целом, т.к. гетерозиготность по многим аллелям повышает жизнеспособность отдельных людей и приводит к стабильности популяции. При эмиграции, напротив, происходит отток генов, обеднение генофонда, вплоть до исчезновения из популяции редких генов и аллелей. Равновесие Харди-Вайнберга смещается в сторону гомозиготизации населения (особенно в изолятах). Примеры изменения генных частот в результате миграции – см слайды №23-26 в презентации. Пример: Примером может служить изменение генных частот А и В системы крови АВ0: частота гена А меняется с востока на запад от низкой к высокой; частота гена В – от высокой к низкой. Это результат массовых миграций людей с азиатского востока в Европу в период с 500 до 1500 гг. н. э. (антиген В дает устойчивость к чуме).
Естественный отбор (ЕО) – полное или частичное устранение группы людей от размножения. В связи с тем, что человек живёт в искусственно созданной им среде, а не в дикой природе, давление ЕО на генофонд снижено (нет прямого воздействия факторов среды, улучшились условия жизни, медицинская помощь). Следовательно, ЕО утратил функцию видообразования и сохраняет только функцию стабилизации генофонда и поддержания генетического полиморфизма. Однако эта же особенность ЕО приводит к накоплению рецессивных мутаций в популяциях человека. Ещё одна особенность действия ЕО в человеческих популяциях состоит в разной интенсивности давления ЕО на этапах онтогенеза. Интенсивность ЕО максимальна в эмбриогенезе и до периода размножения, на что указывает высокая внутриутробная гибель плода (~15%), высокая вероятность мертворождений (~3%) и детской смертности (2%). Кроме того, не вступают в брак ~20% людей, а ~10% браков являются бесплодными. Все эти явления приводят к тому, что аллели родителей устраняются естественным отбором из генофонда популяций. Так же особенность действия ЕО у человека состоит в том, что он не влияет на интенсивность размножения, поскольку человек сам планирует семью и количество детей.
Вместе с тем, биологическая природа человека сохранила вид отбора, который направлен на выживаемость особей до репродуктивного периода. В этот период действуют 2 вида стабилизирующего ЕО:
против гетерозигот в пользу гомозигот, при котором устраняются гетерозиготы, а сохраняются гомозиготы (например, гибель гетерозиготных плодов при Rh-конфликте);
против гомозигот в пользу гетерозигот, результатом которого является накопление в генофонде гетерозигот и устранение гомозигот по определённому аллелю (например, гомозиготы с генотипом аа погибают от серповидно-клеточной анемии, гомозиготы АА – от тропической малярии; выживают – люди с генотипом Аа, доля этих генотипов в популяции увеличивается, при вступлении в брак этих гетерозигот их потомки-гомозиготы устраняются отбором).
Генетический полиморфизм (ГП) – сохранение в генофонде популяции различных аллелей одного и того же гена в концентрации, превышающей по наиболее редкой форме 1%. Это разнообразие создается мутационным процессом (результат мутаций), а поддерживается естественным отбором, на что указывает значение генной частоты самого редкого аллеля (больше 1%), означающее, что он поддерживается отбором. Различают 2 вида ГП: адаптационный и балансированный (гетерозиготный). Адаптационный полиморфизм возникает в различных условиях среды, когда ЕО благоприятствует разным генотипам. В человеческих популяциях это более редкая форма полиморфизма, например, присутствие в генотипе аллеля А из генного локуса АВ0 даёт относительную устойчивость к язвенной болезни желудка; присутствие аллеля В - относительную устойчивость к чуме.
Наиболее часто наблюдается в популяциях человека балансированный полиморфизм. Он возникает при действии ЕО в пользу гетерозигот, поэтому усиливает гетерозиготизацию, а значит, устойчивость организмов к воздействию факторов среды. Генетическое разнообразие в популяциях человека приводит к фенотипическому разнообразию. Для медицины изучение балансированного полиморфизма представляет особую важность т.к. на организменном уровне он проявляется в биохимической индивидуальности людей (например, >130 вариантов Hb; >70 вариантов одного из ферментов – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.), что следует учитывать в индивидуальном подходе к лечению; разной предрасположенности к болезням; разной тяжести их течения; разных реакциях на лечение. На популяционном уровне балансированный полиморфизм выражается в неравномерном распределении болезней в разных популяциях людей.
Значение балансированного полиморфизма заключается в том, что он поддерживает беспередельную генетическую гетерогенность популяции, обеспечивает генетическую индивидуальность каждого человека. Отрицательное проявление балансированного полиморфизма проявляется в формировании генетического груза.
Ещё один фактор, оказывающий влияние на генофонд – изоляция – любые ограничения панмиксии. Виды изоляции в популяциях человека: пространственная (географическая удалённость) и социально обусловленная (национальные, религиозные, материальные, поведенческие различия людей). В результате возникают изоляты, для которых характерно возрастание степени родства брачных партнёров (инбридинг); в генофонде увеличивается доля гомозигот, что снижает устойчивость популяции и может привести к её постепенному вымиранию.
Примеры географической изоляции: в большинстве сёл Памира доля Rh(-) людей ~ 4-5%, но в некоторых сёлах - до 15%. Деревня Янси (удаленный р-н Китая) ≈ 80 жителей, из них 40% не достигают роста 117 см, в то время как в других популяциях в мире частота рождения карликов 1: 20000.
Примером социально обусловленной изоляции по религиозной причине является деревня амишей (округ Ланкастер, штат Пенсильвания, США), которую оcновали 3 супружеские пары протестантов, иммигрировавшие из Германии в 1770 г.
В крупных популяциях изменения генных и генотипических частот в ряду поколений незначительны. Напротив, в малых популяциях наблюдаются резкие колебания генных частот и велика вероятность либо утраты редких аллелей (генная частота=0), либо её значительное увеличение. Причём, чем меньше численность изолята, тем большую роль играет процесс случайного ненаправленного изменения генных и генотипических частот, которое нельзя объяснить действием ни МП, ни ЕО. В изолятах, основанных малым количеством эмигрантов, генные и генотипические частоты в генофонде не отражают реальную частоту генотипов исходной популяции, т.к. выборка эмигрантов происходит случайно. Такие случайные, не обусловленные действием ЕО, колебания генных частот, называются дрейфом генов. См примеры на слайдах №38-40. Пример: В штате Пенсильвания (США) живут изолированно амиши, мигрировавшие в эту страну в 18 в. В 1960-х годах в их поселении обнаружена высокая частота встречаемости (82 человека) карликовости в сочетании с полидактилией (наследуется аутосомно-рецессивно). В результате при возрастании численности изолята, во-первых, резко и случайно изменяется частота любого аллеля (особенно редкого) независимо от его биологической ценности; во-вторых, вопреки ЕО могут сохранятьсяаллели нейтральных или патологических признаков, последняя ситуация называется «эффектом родоначальника». Примером «эффекта родоначальника» может служить ситуация в популяции амишей Пенсильвании. Основанная в 1770 г тремя супружескими парами, к середине ХХ в. эта популяция насчитывала около 8000 человек. Среди основателей популяции были носители рецессивного мутантного аллеля («родоначальники»), который в фенотипе проявлялся сочетанием карликовости и полидактилии. В 60-х гг ХХ в. в этой популяции были выявлены 82человека (кровные родственники) с таким фенотипом, т.е. наблюдается резкое увеличение генотипической частоты патологического фенотипа. Причем, эта аномалия не встречается у амишей штатов Огайо и Индиана и во всех других популяциях в мире описано всего ~ 50таких больных (на 6 млрд. населения).
Другие примеры «эффекта родоначальника». Тихоокеанский атолл Пенгелан: в 1927 г численность - 1000 человек, после эпидемии брюшного тифа, завезенного исследователями, осталось 30 человек; к 2005 году – 2000 жителей. У 5% жителей наблюдается ахроматопсия (А-Р заболевание). В популяциях Финляндии (они являются изолятами из-за большого количества озер и др. преград) нефротический синдром (А-Р болезнь) встречается чаще, чем в других странах. Одно из племён Туркмении (потомки 4-х семей): 1850 г – 1000 человек, к 2005 г – 20000; страдают от своеобразного ожирения и врожденной катаракты. Дети рождаются с весом более 5 кг, к 5 месяцам достигают 15 кг. В США хорея Гетингтона была завезена 3-мя англичанами, в настоящее время больны ~7000 людей. Все жители королевства Тонга являются потомками одной семьи, среди них высокая частота сахарного диабета и ожирения. Остров Млет (Хорватия): специфический кератоз (А-Р болезнь) из-за высокой частоты близкородственных браков.
Итак, МП, миграция, изоляция, ЕО и дрейф генов оказывают существенное влияние на генофонд (как генетическую характеристику популяции) демов и изолятов. Ещё одной генетической характеристикой популяции человека является система браков. Различают 2 вида браков: панмиксные и ассортативные. При панмиксных браках происходит случайный подбор родительских пар. Генетическим последствием таких браков является возрастание доли гетерозигот в популяции и, как следствие, снижение частоты рецессивных заболеваний, что полезно для повышения жизнеспособности популяции. Ассортативные – неслучайные браки, родительские пары подбираются на основе сходства по каким-либо признакам. Одним из видов ассортативного брака является инбридинг– брак на основе близкого генетического сходства. Инбредные браки могут быть: а)инцестными – между кровными родственниками первой степени (дочь-отец, мать-сын, родные сибсы); такие браки во многих государствах запрещены; б) близкородственные браки изолятов, они вынужденные, т.к. люди, достигшие брачного возраста, являются родственниками разной степени; в)близкороственные браки в крупных популяциях заключаются только социальным причинам (национальным, религиозным, имущественным). Любой вид инбредных браков приводит к возрастанию доли гомозигот в генофонде популяции, что может иметь последствия в виде возрастания частоты наследственных болезней (например, частота ФКУ в 2 раза некоторых популяциях, частота олигофрении увеличивается до 10% против ≈1% панмиксных популяциях) и мертворождений в 2 раза.
Значение популяционной генетики для медицины: оценка генетической структуры популяций и стабилизация роста заболеваний, вызванных ГГ, путём охраны среды от мутагенов; ранней диагностики НБ; мер по оздоровлению неблагополучных популяций, разрушения изолятов (государственные программы переселения людей, создание рабочих мест).