С точки зрения сюжета Cold War игнорирует вторую, третью и четвертую Black Ops, возвращаясь к истории Мэйсона и Вудса и тематике Холодной войны — к тому, о чем рассказывала игра 2010 года. Впрочем, на оригинал новая часть тоже не особо опирается: в ней есть знакомые персонажи и отсылки к давним событиям, но основной сюжет практически не связан с прошлыми Black Ops.
Сюжет рассказывает о приключениях отряда ЦРУ, который пытается выследить загадочного и невероятно опасного советского шпиона Персея. По словам оперативников, он чуть ли не в одиночку способен повернуть ход Холодной войны в пользу СССР, и сейчас — то есть в начале 1980-х, когда происходят события шутера — Персей задумал взорвать сразу несколько крупных европейских городов, а вину за это — свалить на Америку.
