В нескольких экспериментах с участием лабораторных животных удалось смоделировать синергию фагоцитов и бактериофагов при борьбе с инфекциями.
Например, после заражения мышей уропатогенными штаммами Enterococcus faecalis и Pseudomonas aeruginosa происходило вполне закономерное падение интенсивности внутриклеточного лизиса бактерий выделенными из селезёнки животных мононуклеарными клетками: их функциональный ресурс быстро оказывался истощён. Внутрибрюшинное введение фагового лизата восстанавливало уровень этого показателя, а также сопровождалось значительным снижением числа патогенных микроорганизмов в печени, почках и мочевом пузыре инфицированных грызунов.
В другой работе сравнивали защитные реакции на инфекцию обычных мышей и иммунодефицитной лабораторной линии с дефектами сигнального пути толл-подобных рецепторов, лимфоцитопенией и нейтропенией. У животных вызывали острое воспаление дыхательных путей, заражая их синегнойной палочкой, после чего начинали фаготерапию. Исследователи обнаружили, что ни бактериофаги, ни нейтрофилы в одиночку не в состоянии справиться с инфекцией, но их совместное действие успешно купирует заболевание.
Фаги и воспаление
Одна из наиболее интересных и многообещающих особенностей иммунотропного действия фагов — это их противовоспалительный эффект. В ходе фаготерапии значительно снижаются уровни С-реактивного белка (у некоторых пациентов — десятикратно), лейкоцитов и СОЭ.
По мнению авторов, у подобного явления как минимум два механизма:
- первый связан с непосредственной антибактериальной активностью,
- второй с прямым действием фагов на механизмы воспалительного процесса.
В своих работах исследователи выяснили, что бактериофаги уменьшают клеточную инфильтрацию аллогенного кожного трансплантата у мышей (и замедляют его отторжение) и активацию ядерного фактора транскрипции NF-κB, запускающего экспрессию провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии.
Интересный эффект обнаружили у короткого фибриллярного хвостового белка gp12, обеспечивающего прикрепление фага T4 к липополисахаридам клеточной стенки кишечной палочки. Рекомбинантный препарат gp12 угнетал действие липополисахаридов (мощного стимулятора воспалительных реакций) in vivo, снижая концентрации циркулирующих ИЛ-1а (почти полностью) и ИЛ-6 (наполовину), а также инфильтрацию печени и селезёнки.
При этом фаги и их поверхностные белки, несмотря на свою чужеродность по отношению к макроорганизму, не стимулируют продукцию медиаторов воспаления и активных форм кислорода — и даже уменьшают окислительный стресс, вызванный бактериями и эндотоксинами (потенциально это может принести пользу в терапии сепсиса).
Кроме того, снижение продукции провоспалительных цитокинов и уменьшение вызываемого ими повреждения тканей наблюдали в ходе терапии фагами экспериментальных (в том числе сублетальных) инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Cronobacter spp. и другими возбудителями.
В 2016 году был описан ещё один механизм противовоспалительного действия бактериофагов. Наблюдения показали, что вирус Pf4, поражающий Pseudomonas аeruginosa, подавляет рост и образование биоплёнок Aspergillus fumigatus. Выяснилось, что фаг локально нарушает метаболизм железа, связывая его и тем самым подавляя жизнедеятельность гриба.
Особый интерес вызывает работа бельгийских исследователей, изучивших действие пяти различных бактериофагов на 12 связанных с иммунитетом генов в моноцитах периферической крови человека. Реакция организма на действие разных фагов оказалась сопоставимой, но основной находкой стало выраженное подавление экспрессии толл-подобных рецепторов 4-го типа (TLR4) и мембранного CD14+.
Именно эти молекулы при контакте с микробными ЛПС запускают секрецию провоспалительных цитокинов. Кроме того, вирусы индуцировали синтез противовоспалительных интерлейкинов семейства ИЛ-10, обладающих противовоспалительными и тканепротективными свойствами, а также супрессора3 цитокиновых сигнальных систем (SOCS3).
Если вам интересна тема микробиома, вы хотите понять, как состояние флоры влияет на здоровье, узнать, как восстанавливать здоровье холобионта - приглашаем вас на бесплатный онлайн-семинар с представителями НПЦ "Микромир" 19.11 в 19:00.
Подробности вы можете узнать по ссылке.