Победа над диабетом? Новый гибридный пластырь [Саморегулирующаяся система с микроиглами]

Судя по данным ВОЗ [1, 2], число больных сахарным диабетом сегодня приближается к полумиллиарду.

В 2014 миллиона людей с сахарным диабетом было около 422 миллионов [1, 2]. Судя по тенденциям, сегодня их около 500 миллионов

До сих пор у нас нет не только методов лечения самых распространённых типов сахарного диабета, но и эффективных способов борьбы с его симптомами – последствиями избытка глюкозы в крови (гипергликемии). Проявления частой гипергликемии – повышенной концентрации глюкозы в крови – начинаются с упадка сил и нарушений сна и заканчиваются утратой остроты зрения у 90% диабетиков, омертвением тканей ног, нарушением работы почек, сердца и мозга.

Чего не учитывают, пытаясь помочь человеку с диабетом?

У каждого из нас при переваривании пищи большие порции глюкозы всасываются в кровь, и возникает кратковременная гипергликемия, но в ответ на неё почти моментально секретируется инсулин. К тому времени он уже синтезирован бета-клетками островков Лангерганса (особых групп клеток внутри поджелудочной железы, секретирующих гормоны). Из-за увеличения концентрации глюкозы возникает последовательность сигналов внутри бета-клеток , которая запускает секрецию готового к подвигам инсулина. Он стимулирует поглощение глюкозы из крови, что приводит к снижению её уровня. У больных диабетом обычно выделяется недостаточное для нормальной регуляции сахара в крови количество инсулина.

Даже грамотная диета и постоянные инъекции инсулина не спасают от осложнений сахарного диабета и их последствий – смертей. Проблема в том, что дозы инсулина часто несоразмерны ситуации. Если инсулина слишком много, случается гипогликемия. И в норме уровень глюкозы повышается глюкагоном, но часто при нарушении работы бета-клеток островков Лангерганса, секретирующих инсулин, ломаются и соседние альфа-клетки, производящие глюкагон [4, 5]. Если его выделяется недостаточно, то во время резкого падения концентрации глюкозы (после щедрой инъекции инсулина, например) первым отключается остро зависимый от неё мозг. Так начинается кома, гипогликемическая кома. Если же глюкагона секретируется избыточное количество, то гипергликемия будет только тяжелее, чем без его вмешательства – печень, стимулируемая глюкагоном, будет дополнительно вбрасывать глюкозу в кровь.

Всегда первая рекомендация человеку с диабетом – соблюдение специальной диеты и регулярное питание, чтобы сгладить колебания уровня сахара и других веществ путём контроля за их поступлением извне. Однако ни в одном, ни в другом случае диета не поможет – вещества перераспределяются внутри организма между кровью и тканями (в ответ на выброс глюкагона глюкозу выделяет в кровь печень, и последующая гипергликемия никак не связана с поступлением глюкозы из пищеварительной системы).

Если противодействовать сахарному диабету инъекциями инсулина догадались век назад, то о катастрофическом эффекте связи соседних клеток островков Лангерганса между собой сообщили только в 70-ых [6], активно изучать начали на рубеже веков, а до ответов ещё далеко [4]. Поэтому инсулин сейчас готовы прописать каждому, но этого часто недостаточно.

Нам необходимы системы, которые выделяют в организм гормоны с противоположным друг другу действием в ответ на изменения концентрации глюкозы на основе саморегуляции. Идеально, если они будут удобными в использовании и безболезненными. Вроде пластыря: прилепил, и пошёл.

Фотография подобного пластыря [8]

Понимая это, в Лос-Анджелесе реально создали пластырь, который так искусно противодействует проявлениям диабета [7]. Исследователи Калифорнийского университета уже патентуют свою разработку. Ради будущего, в котором человеку с диабетом для полноценной жизни взамен постоянных проверок крови на сахар и уколов или автоматических дозаторов инсулина нужен лишь пластырь, хочется жить. И рассказывать, как такой пластырь работает.

Изготовление и работа гибридного пластыря

Для начала, саморегуляция невозможна без постоянного контакта со внутренней жидкой средой организма. На поверхности пластыря, прилегающей к коже, расположены сотни так называемых микроигл – под микроскопом, они выглядят как вытянутые в высоту пирамидки высотой меньше миллиметра.

Так микроиглы выглядят под сканирующим электронным микроскопом. Длина чёрной линии соответствует масштабу в 500 мкм[8]

Ширина оснований микроигл – 300 микрометров – приблизительно равна диаметру самых тонких, безболезненных, игл, которыми делают микроинъекции при контурной пластике. (На фоне же обычных игл шприцов микроиглы выглядят как пассажиры Боинга 747 на фоне самолета.)

Сравнение микроигл подобного пластыря с иглой для инъекций [9]

Однако размеры позволяют микроигам доставать до живой ткани кожи – дермы. Находясь в контакте с межклеточной жидкостью дермы, они воспринимают изменения концентрации глюкозы, которые соответствуют изменениям в плазме крови. Но микроиглы не раздражают болевые рецепторы, залегающие глубже, что делает применение пластыря безболезненным.

Микроиглы достают до дермы (изображена бледно-розовым цветом) и могут выделять вещества в ответ на различные изменения в межклеточной жидкости (в зависимости от цели разработчика). Выделение инсулина и глюкагона зависит от уровня сахара. [10]

В форме микроигл застыл, полимеризовавшись, матрикс – сеть молекул, внутри которой скрыты гормоны. То есть иглы не полые с гормонами внутри, а сформированы смесью полимеризовавшихся в матрикс веществ и гормонов, и это позволяет взаимодействиям между ними и глюкозой регулировать постепенное высвобождение гормонов постоянно, а не выделять все активные вещества за один раз. С появлением из-за контакта с дермой воды компоненты начинают взаимодействовать между собой: они притягивают молекулы гормона или, наоборот, позволяют им активно растворяться, удерживая их слабее. Из игл с инсулином гормон высвобождается активно в ответ на повышение уровня глюкозы в межклеточной жидкости, глюкагон из своих игл выходит при снижении сахара.

При повышении концентрации глюкозы матрикс изменяет свой заряд, и инсулин выходит из него [8] (С глюкагоном всё происходит с точностью наоборот.)

Критика

Идея нового гибридного пластыря хороша, однако ей далеко до практического применения: пока все результаты получены на мышах, впереди совершенствование технологии и клинические испытания. Нужно ли это, если уже сейчас широко применяются довольно продвинутые автоматические дозаторы инсулина – так называемые инсулиновые помпы? Дозаторы сообщаются с подкожной клетчаткой человека с помощью гибких катетеров, постоянно измеряют уровень сахара и при его повышении впрыскивают инсулин в растворённой форме.

Сенсор, измеряющий уровень сахара, регулирует введение инсулина [11]

Мы решили сравнить действие пластыря с ними, чтобы понять, насколько эффективна новая система на фоне уже существующих и вообще критически оценить её.

Прежде всего, помпы регулируют только уровень инсулина, никак не компенсируя частые нарушения секреции глюкагона. И лучшее, что хорошая помпа может сделать, когда нужен глюкагон – просто отключиться и не вмешиваться (это запрограммировано на случай резкой гипогликемии во сне – когда человек не может отреагировать, съев “рафаэлку”). Конечно, регуляция уровня глюкозы в крови пластырем, выделяющим гормоны, которые уравновешивают резкость действий друг друга, оказывается более сбалансированной, чем действие системы, которая выделяет лишь один из гормонов. (К слову, исследователи экспериментировали с пластырями, в которых микроиглы содержали один гормон – результат каждый раз выходил менее удачным, чем у гибридного варианта.) Кроме того, дозатор может сломаться и поломкой навредить здоровью человека. Пластырь же настолько прост по своему устройству, что лишен таких рисков.

Не позволим себе забывать и о качестве жизни людей с диабетом. Даже помпа – передовая технология – мешает им жить. Приходится существовать с постоянно воткнутым в тело катетером, это ограничивает возможности, спектр двигательных активностей. О пластыре человеку гораздо легче забыть на весь день, для полного комфорта использования осталось только защитить его от поступления воды извне.

Однако радость от новой технологии не помешает нам рассмотреть её недостатки. И главным из них кажется кратковременность эффективного действия пластыря. Учёные тестировали систему, чередуя экстремально высокие и низкие уровни сахара, и сообщили, что пластырь нормально работает в течение трёх таких циклов-чередований. Однако визуализация результатов эксперимента показывает, что всего лишь после трёх перемен условий, то есть уже после полутора циклов, количество высвобождаемых гормонов уменьшалось, особенно сильно – в несколько раз – снижался уровень инсулина при третьем повышении сахара. Условно можно приравнять такой цикл ко времени между приёмами пищи. Таким образом, из экспериментов следует, что добротно пластырь работает не более половины дня.

Как изменяется количество выделяемого микроиглами гормона в зависимости от числа перепадов концентрации глюкозы. Инсулин слева, глюкагон справа. Голубым цветом – при повышении сахара, серым – при понижении [7]

Можно, конечно, сделать скидку на то, что в экспериментах концентрация глюкозы менялась в 8 раз. Такой хардкорный обмен веществ испугает даже бывалого диабетика, поэтому возможно, что в реальности на день будет хватать одного пластыря. Тем не менее, частота смены канюль и инфузионных систем дозатора – раз в 2-3 дня. Так что только вам решать, уравновешивает ли это преимущество дозатора то, что в растворённом виде срок хранения инсулина короче, а в микроиглах пластыря гормоны до вскрытия находятся в сухом состоянии и не требуют особых условий хранения.

Огорчает и то, что всё же коже необходимо время на восстановление после такого пластыря с микроиглами. Предварительная рекомендация: применять пластырь стоит не чаще раза в неделю на одном месте. Правда, основана она на том, что после одного пластыря за неделю воспаление, заметное в первые дни после применения, сходит на нет. Однако не сообщается, что будет спустя несколько повторений. Похожие пластыри с микроиглами уже применялись для безболезненной вакцинации [13], но это воздействие было однократным.

Вакцинация с помощью пластыря с микроиглами

Впрочем, радует проверенная безвредность веществ, составляющих бесследно растворяющийся матрикс микроигл. А менять участки тела приходится в любом случае: и для инъекций, и для дозаторов.

Подводя итоги, хочется сказать, что гибридный пластырь с микроиглами кажется нам потенциально куда более простым в использовании, чем все прежние способы регулировать уровень глюкозы в крови. Однако очень надеемся, что это просто очередная остановка, на которой мы пережидаем время на пути к появлению в доступе лекарственных препаратов, которые лечат причину диабета (нарушения работы бета-клеток, секретирующих инсулин, или их смерть). Разработки таких препаратов ведутся, есть крайне интересные варианты. Мы за этим следим и обязательно расскажем.

Спасибо за внимание к нашей статье!
Ссылки на все исследования в комментарии.
Там же готовы обсуждать разработку.

Поддержите проект лайком и подпиской, чтобы мы могли продолжить писать о биологии.

Александр Хазанов
(ред. Наталия Каланова)