В начале фильма показывают историю Хавкая (Соколиного Глаза), который находится под домашним арестом (из-за событий фильма Первый мститель: Противостояние). Он живет в маленьком доме, и спокойно проводит время с женой и тремя детьми, двумя мальчиками и девочкой, которую он учит стрелять из лука. Он ненадолго отворачивается, а когда оборачивается, то его семьи нет (они исчезли из-за щелчка Таноса. Прошло 20 дней с момента щелчка. Тони Старк и Небула дрейфуют в открытом космосе на неисправном звездолете, на котором заканчивается кислород. Тони записывает прощальное послание и готовится умирать, но их спасает появившаяся Капитан Марвел, и тащит корабль на землю. Там Тони встречают Мстители и выжившая Пеппер Потс (его девушка). Тони говорит, что с него хватит, и его везут в больницу. Оставшиеся Мстители держат совет, что делать дальше. У них получается засечь второй щелчок Таноса на одной из удаленных планет. Мстители летят на нее и атакуют Таноса, который уже изранен и не сопротивляется. Выясняется, что Танос вторым щелчком уничтожил камни бесконечности (так как он выполнил свою миссию), что нанесло ему серьезные раны. Тор не колеблясь убивает Таноса.
Проходит еще пять лет. Земля в мусоре и упадке. Люди пытаются обрести новый смысл жизни. Стив Роджерс (Капитан Америка) ведет группу по реабилитации, говоря им, в том числе, что в свое время потерял всех своих близких, даже девушку, которую очень сильно любил, из-за заморозки на 65 лет. Наташа Романова (Черная Вдова) координирует действия оставшихся героев, чтоб те как-то защищали порядок. Капитан Марвел снова улетает в космос, чтоб помочь остальным планетам справиться с их проблемами. В это время крыса, бегающая по свалке, активирует квантовый тоннель, и из него выбрасывает Человека-Муравья. Тот сначала не понимает, что происходит, но потом, после трогательного воссоединения со своей дочерью, которая пять лет считала, что он погиб в щелчке, Человек-Муравей приходит в штаб-квартиру мстителей. Рассказав, что он провел в квантовом пространстве всего 5 часов, а не пять лет, Человек-Муравей предполагает, что в квантовом пространстве можно путешествовать во времени. Прошлое исправить нельзя (из-за парадокса времени), но можно похитить камни в прошлом, использовать их в настоящем, и снова вернуть обратно, чтоб все шло своим ходом. Однако для этого плана им не хватает ни людей, ни мозгов, чтоб создать путеводитель по времени.
Трое (Скотт Лэнг (человеческое имя Человека-муравья), Черная Вдова и Капитан Америка) отправляются к Тони Старку, который отказывается им помогать. У его есть дом, любящая жена и маленькая дочка, и он не намерен этим рисковать еще раз. Тогда те идут к Брюсу Баннеру, который за это время смог смириться со своей зеленой половиной, и теперь он суперсильный здоровый зеленый интеллигент в очках. Тот соглашается им помочь, и команда начинает сбор. Небула, Ракета и Воитель приезжают сами. Брюс едет в Новый Асгард, чтоб найти там жирного Тора, проводящего жизнь в видеоиграх, пиве и жалости к себе. Но Халку удается завербовать и его. Наташа Романова отправляется в Японию, где находит Соколиного Глаза, ставшего жестоким убийцей преступников, и дает ему новую надежду. У Халка ничего толком не выходит со стабилизацией времени, и тут приезжает Старк, который, несмотря на свои слова, все таки думал над проблемой (а также чувствовал ответственность за Человека-Паука) и нашел ее решение. С его ручным путеводителем и после удачной проверки, Мстители распределяют роли, и решают, кто за каким камнем отправится. Пим частиц у них только на одну попытку прыгнуть в прошлое и обратно, так что груз ответственности велик.
Решено, что Капитан Америка, Халк, Человек-Муравей и Железный Человек оправятся в Нью-Йорк в 2012 год, во время битвы с Читаури (события фильма Мстители), так как в тот момент в Нью-Йорке находятся три камня. Небула, Соколиный Глаз, Воитель и Черная Вдова отправляются в космос в 2014 год, в тот момент, когда Звездный Лорд ворует свой камень. Тор с Ракетой пробираются в Асгард, в тот день, когда убивают мать Тора, украсть камень у Джейн Фостер. Далее события линий идут параллельно, перескакивая с одной сюжетки на другую, но мы разбиваем их на полные истории. Тор и Ракета без особых проблем похищают камень Реальности. Тор успевает поговорить с матерью, и та успокаивает его. Тор забирает в будущее Мьёльнир - свой молот. Халк отправляется к хранительнице из 2012 года с заданием забрать камень Времени. Та не отдает, легко вырубив его, однако потом, узнав, что Стрендж добровольно отдал свой камень Времени Таносу, отдает камень Халку. Капитан Америка обманывает агентов Гидры, внедренных в Щит, притворившись их союзником, и забирает у них скипетр Локи (в котором находится камень Разума). Уходя, он дерется с с собой из прошлого, и побеждает. Человек-Муравей и Железный Человек устраивают диверсию и завладевают Тессерактом (в котором запечатан камень Бесконечности), однако в последний момент их нечаянно задевает Халк из прошлого, выбив Тессеракт из рук. Его подбирает Локи и удирает через портал. Чуть было не потерявшие надежду Мстители отправляют Человека Муравья в будущее, а Тони Старк и Стив Роджерс тратят свое перемещение на прошлое, в 1970 год (тут будет последнее камео Стена Ли, который едет в тачке и орет, что "занимайтесь любовью, а не войной"). Попав на базу Щита, Тони ворует Тессеракт и успевает пообщаться со своим отцом, а Стив Роджерс, воруя пим-частицы успевает увидеть Пэгги Картер, свою любовь, которая к тому времени стала главой Щита. Они благополучно перемещаются в будущее.
В космосе Воитель и Небула находят Звездного Лорда. Воитель смотрит, как тот танцует и поет (но Воителю не слышно музыки, так как Звездный Лорд в наушниках), обзывает его придурком и вырубает. Потом они забирают камень, и Воитель уходит в будущее, но Небула не может. Ее мозг синхронизировался с Небулой из 2014 года, которая все еще предана Таносу. Танос перехватывает сигнал Небулы (и саму Небулу), расшифровывает его, понимает, что задумали Мстители и решает им помешать. Небула 2014 внедряется в состав Мстителей вместо оригинальной Небулы. В Вормире, узнав, что для того, чтоб завладеть камнем Души, нужно принести в жертву душу друга, Бартон и Романова состязаются в попытке умереть первым, и в итоге погибает Черная Вдова, победив в этой схватке. Соколиный Глаз получает свой камень. Все телепортируются в настоящее. Погоревав о Черной Вдове, Мстители собирают камни вместе, и решают, что только Халк способен надеть перчатку и выжить. Тем временем фальшивая Небула открывает временной портал. Халк щелкает пальцами. У Хавкая начинает звонить телефон, высвечивается номер его жены. Все вроде бы в порядке, но тут залп появившегося космического линкора Таноса из прошлого разносит базу мстителей. Сам Танос спускается на Землю и начинает драку с Мстителями. Даже без камней Танос невероятно силен, и у него получается избить и Тора, и сумевшего поднять молот Тора Капитана Америку. Небула из прошлого пытается похитить перчатку, но ее убивает настоящая Небула, которую спасла Гамора из прошлого.
К Таносу прибывает вся его армия, и, казалось бы, Мстителям конец, но тут открываются порталы Стренджа, и все армии людей и существ, уничтоженных щелчком Таноса, проходят через них. А также сам Стрендж, Черная Пантера, Алая Ведьма, Зимний Солдат, Человек Паук, Сокол, Грут, Оса... Начинается эпический махач. Танос вызывает огонь линкора на Землю (хотя под него попадает и его армия), и обещает уничтожить надоедливых землян полностью и с удовольствием. Внезапно линкор перестает стрелять вниз, и начинает лупить вверх. Прилетает Капитан Марвел и разрывает линкор в клочья. Потом и она, и Алая Ведьма по очереди избивают Таноса, однако тому все таки удается добраться до перчатки с камнями. Только он готовится сделать щелчок, как в схватку вступает Железный Человек, и перед самым щелчком ворует все камни из перчатки Таноса, забирая их себе. Танос щелкает, ничего не происходит, и Тони щелкает тоже. Танос и его армия испаряются, залатывая дыру во времени. Тони получает сильнейшие повреждения, успевает попрощаться с Потс и умирает.
После похорон Тони, Тор решает примкнуть к стражам Галактики, Хавкай возвращается к семье, Брюс Беннер, Сокол и Зимний Солдат отправляют Капитана Америку вернуть камни в их время. Капитан должен вернуться почти сразу, но он не возвращается. Баки замечает одинокого старика, сидящего вдалеке и отправляет к нему Сокола. Оказывается это Стив Роджерс, который выбрал остаться в прошлом и прожил хорошую жизнь. Он отдает свой щит Соколу, назначая его, таким образом, новым Капитаном Америкой. Тот спрашивает Стива, где он взял свое обручальное кольцо. Стив говорит "не скажу", и фильм показывает нам прошлое, где Стив танцует в старом доме с Пэгги Картер, целуя ее потом.