В 14 лет Генри Сехудо начал заниматься борьбой. Успехи братьев привели их в Центр олимпийской подготовки в Колорадо-Спрингс, где они жили и получали стипендию. Таким образом Генри Сехудо пропустил почти непременный в США этап студенческого спорта.
В 2005 году выступил на чемпионате мира среди юниоров и остался пятым. В 2006 году победил на Панамериканском чемпионате среди взрослых, а на чемпионате мира среди юниоров завоевал серебряную медаль. В 2006 году также стал чемпионом США и получил титул «ASICS — национальный борец года среди учащихся». В 2007 году стал бронзовым призёром розыгрыша Кубка мира, подтвердил звания Панамериканского чемпиона и чемпиона США, был пятым на международном турнире в Киеве, втором на кубке Тахти и третьим на мемориале Ивана Ярыгина. В то же время на чемпионате мира был лишь 31-м. В 2008 году стал олимпийским чемпионом.
На Летних Олимпийских играх 2008 года в Пекине боролся в категории до 55 килограммов (полулёгкий вес). В турнире участвовали 19 человек. Турнир проводился по системе с выбыванием после поражения с утешительными схватками. Борцы по жребию делились на две группы, в первой группе было восемь спортсменов, начинавших борьбу с 1/8 финала, во второй группе одиннадцать, из которых пять борцов начинали борьбу с 1/8 финала, а шесть борцов проводили квалификационные встречи за право попасть в 1/8 финала. Те спортсмены, которые не проиграли ни одной схватки, выходили в финал, где разыгрывали первое и второе место. Борцы, которые проиграли финалистам, начинали бороться в утешительном турнире, по результатам которых определялись два бронзовых призёра, по одному в каждой группе. Другими словами, борец, проиграв схватку в любом круге турнира, выбывал не сразу, а ожидал результатов встречи своего победителя в следующем круге. Например, борец проиграл в 1/8, его победитель выходил в четвертьфинал. Если его победитель в четвертьфинале проигрывал, то борец выбывал сразу, а его победитель отправлялся в утешительный турнир. Если же его победитель в четвертьфинале вновь побеждал, то борец встречался в утешительной встрече с проигравшим в четвертьфинале и так далее. Схватка по правилам состояла из трёх периодов по две минуты; победивший в двух периодах выигрывал встречу. Генри Сехудо победил во всех встречах и стал чемпионом олимпийских игр.
В 2012 году проиграл национальные отборочные соревнования на олимпиаду и бросил борцовки на ковёр, в знак того, что оставляет борьбу. И с 2013 года начал участвовать в боях по смешанным боевым искусствам.
В мае 2016 года стало известно, что Сехудо станет одним из тренеров нового сезона реалити-шоу The Ultimate Fighter 24. Тренером-оппонентом стал Джозеф Бенавидез, и бойцы провели поединок на The Ultimate Fighter 24 Finale, 3 декабря 2016 года. Сехудо проиграл судейским решением.
25 июня 2014 года Генри Сехудо подписывает контракт с крупнейшим промоушеном в мире смешанных единоборств - UFC. Его дебют в организации должен был состояться в конце августа, в бою со Скоттом Йоргенсоном, однако из-за травмы Сехудо бой был отменен.
Свой первый бой в UFC Генри Сехудо провел 13 декабря 2014 года против Дастина Кимуры. Сехудо одержал победу единогласным решением судей.
После введения в UFC наилегчайшей весовой категории туда устремился и Сехудо. Первый бой в новом весе он провел 14 марта 2015 года против Криса Карьясо. Победа досталось Сехудо по решению судей.
14 июня 2015 года в рамках шоу UFC 188 Генри встретился в октагоне с Чико Камусом и также вышел победителем из схватки.
Серия побед позволила Сехудо претендовать на чемпионский пояс. 23 апреля 2016 года Генри вышел на титульный бой против действующего чемпиона Деметриуса Джонсона и уступил нокаутом в первом же раунде.
9 июня 2019 года Генри Сехудо одержал убедительную победу над бразильским бойцом Марлоном Мораесом. Это был титульный бой за вакантный титул UFC в легчайшем весе. Таким образом Генри стал обладателем двух поясов UFC.
После победы на олимпийских играх, самый молодой американский борец-олимпионик стал объектом интереса со стороны масс-медиа. Он участвовал в большом количестве телевизионных передач, включая NBC’s Today, CBS’ Early Morning Show и ABC’s Nightly News, а также в шоу Опры Уинфри, выступал с лекциями и проводил занятия. Генри Сехудо стал видным общественником и сотрудничает в разных сферах с различными коммерческими и некоммерческими организациям. Является представителем мотивационного движения.
11 августа 2019 года Сехудо в социальной сети бросил вызов чемпиону UFC Валентине Шевченко, вызвав ее на бой, пообещав стать первым в истории межгендерным чемпионом.
9 мая 2020 года Сехудо защищал титул чемпиона UFC в легчайшем весе в поединке с американцем Домиником Крусом и одержал победу техническим нокаутом. После этой победы Генри Сехудо заявил о своем желании завершить карьеру профессионального бойца и сосредоточиться на семье. В конце того же месяца Сехудо был лишен титула, а также исключен из официального рейтинга организации.
После его ухода, в легчайщем весе стал чемпионом Россиянин Петр Ян, а в полулегком Александр Волкановски. По словам Генри он вернется в 2021 году и обратно вернет эти два пояса.