Для роста ДНК-это в значительной степени судьба. Исследования однояйцевых и однояйцевых близнецов показывают, что до 80% различий в росте являются генетическими. Но ответственные за это гены в значительной степени ускользнули от исследователей. Теперь, собрав данные генома для 4 миллионов человек—крупнейшее такое исследование в истории—генетики составили основную долю этой “недостающей наследуемости”, по крайней мере для людей европейского происхождения. В этой группе они идентифицировали почти 10 000 ДНК-маркеров, которые, по-видимому, полностью объясняют влияние общих генетических вариантов на рост.
“Это настоящая достопримечательность”, говорит Дэниел Макартур из Гарванского Института медицинских исследований в Австралии.
Если недостающие генетические вкладчики в другие черты и болезни могут быть идентифицированы и распространены на другие предки, результаты могут “информировать новую биологию и способствовать персонализированной медицине”, предполагает Лоик Йенго из Университета Квинсленда в Сент-Люсии, Австралия, чья команда представила работу онлайн на этой неделе на ежегодном собрании Американского общества генетики человека. Например, генетики могли бы более точно оценить риск заболеваний людей с помощью сканирования генома. Но это исследование оставляет некоторых ученых неудовлетворенными, потому что оно идентифицирует только маркеры, связанные с генами, которые влияют на рост, а не сами гены.
Получите больше отличного контента, подобного этому, доставленного прямо к вам! Тайна отсутствующей наследуемости восходит к концу 2000-х годов, когда исследователи начали использовать новые инструменты для сканирования генома человека на наличие общих маркеров, связанных с заболеваниями и признаками. Они ожидали, что результаты этих исследований геномной ассоциации (GWA) будут соответствовать данным генетики близнецов и семей, таким как подавляющее влияние в богатых странах генов на рост, а не факторов окружающей среды, таких как диета или детские инфекции.
Но оказалось, что каждый идентифицированный маркер, который может находиться в соответствующем гене или рядом с ним, лишь незначительно влияет на признак или риск заболевания, и подсчет их не решил проблему. Что касается роста, то первые 40 ДНК-маркеров, связанных с этим признаком, объясняли только 5% его вариации.
Возник ряд возможных объяснений, включая редкие варианты генов, пропущенные исследованиями GWA, взаимодействие генов и генов, а также то, что исследования близнецов были ошибочными. Но Питер Вишер, руководитель группы Йенго, утверждал, что это отчасти было связано с поиском многих более распространенных вариантов с очень небольшими эффектами. Он подсчитал, что такие варианты должны составлять от 40% до 50% генетической составляющей роста. Однако для обнаружения слабых сигналов потребовалось бы изучить ДНК огромного числа людей.
К 2018 году команда Висчера и другие члены глобального консорциума под названием GIANT объединили данные ДНК для 700 000 человек и обнаружили 3300 общих маркеров, которые объясняли 25% вариаций роста. Теперь, просматривая ДНК из 201 исследования GWA с 4,1 миллионами участников, GIANT довел общее количество примерно до 9900 общих маркеров, что составляет 40% вариации. Другие маркеры, расположенные поблизости и, вероятно, унаследованные вместе, составляют еще 10% изменчивости высоты.
Это все еще не дотягивает до 80%, предсказанных близнецовыми исследованиями. Но в прошлом году группа Вишера использовала данные секвенирования всего генома меньшего числа людей, чтобы продемонстрировать, что редкие варианты-те, которые переносятся менее чем одним из 100 человек—должны объяснить еще 30% вариации роста. (Результат был опубликован в препринте марта 2019 года, который команда пересматривает.)
Некоторые генетики говорят, что их не удивляет, что пробелы в наследственности могут быть заполнены, как только достаточное количество людей сканировали свою ДНК. “Это было ожидаемо”, говорит Аравинда Чакраварти из Нью-Йоркского университета. Проблема по-прежнему заключается в том, что немногие из маркеров ДНК, связанных с высотой, были связаны с конкретными генами, которые явно изменяют признак. “В основном это все еще "отсутствует" в биологическом смысле”, говорит Дэвид Голдштейн из Колумбийского университета.
По словам Йенго, новые находки улучшают перспективы отслеживания этих генов. Вместо того, чтобы быть разбросанными случайным образом по всему геному, что затруднило бы когда-либо получить представление о конкретных генах и их роли, 9900 или около того маркеров ограничены только около 30% генома. И многие кластеры в областях, которые, как известно, содержат гены, участвующие в росте.