Фреска "Три искушения Христа" (1481-1482, Сикстинская капелла, Рим) изображает евангельские эпизоды ( Матфей: 4, Лука: 4) со сценами искушения дьяволом Иисуса. В первом сюжете, расположенном в верхнем левом углу, он просит Христа превратить камни в хлеб и слышит ответ: "Не хлебом единым будет жить человек"; в центре композиции, стоя н крыше храма, уговаривает Сына Господня броситься вниз; а в третьем сюжете, изображенном в правом верхнем углу, дьявол просит поклониться ему. Все эти сцены художник делает небольшими по размеру. Весь первый план занят ритуалом очищения прокаженного. Интересно отметить, что в этой работе Боттичелли изображает своих современников, которые по его замыслу являются свидетелями происходящего очищения. Принято считать, что в левом углу композиции находятся автопортрет живописца и портрет его ученика Филиппино Липпи. В противоположной стороне в красном плаще - портрет Джироламо Риарио, племянника папы Сикста IV.
