События разворачиваются на южно-американском континенте в засушливой колумбии. Доктор Хувиналь Урбино пожилой состоятельный человек, он талантливый врач, поглощённый наукой. Цель его жизни - борьба с инфекцией чумы. Он очень практичный и рациональный мужчина. Каждый его день расписан по минутам. У него есть питомец: облезлый и сумасшедший старый попугай, он умеет говорить и может исполнять Арии разными голосами. Жену доктора Урбино зовут Фермина Даса, ей семьдесят два года и они живут вместе вот уже пол века. Теперь она не так грациозна как в юности, но всё ещё элегантна. Несмотря на возраст, она носит туфли на высоком каблуке, любит шёлковые платья, дорогие украшения. Доктор относится к жизни очень серьёзно и часто пребывает в угрюмом настроении. У его жены более лёгкий нрав, это помогает ей справляться с переживаниями и житейскими трудностями.
День ото дня Фермина замечает как стареет и дряхлеет муж, его фигура становится тяжелее, а походка всё не увереннее. Однажды Урбино выходит в сад и видит, что его попугай сидит на ветке мангового дерева. Старый доктор подставляет лестницу, чтобы снять птицу, но оступается и падает. Он получает серьёзные травмы и умирает прямо на глазах у жены и прислуги. Фермина с трудом переживает кончину дорогого ей человека, но старается не давать волю чувствам. На похоронах она снимает своё обручальное кольцо и надевает его на палец покойного мужа и обещает ему, что они увидятся очень скоро. Эти слова ранят в самое сердце присутствующего на церемонии пожилого мужчину. Его зовут Флорентино Ариссо. Это судовладелец и президент крупного пароходства. Фермина не сразу узнаёт его. После похорон он подходит к ней и говорит, что пол века ждал возможности ещё раз повторить ей клятву в вечной любви. Преисполненная благородной яростью пожилая женщина прогоняет его и остаётся в одиночестве оплакивать мужа. Но Флорентино любит её почти всю свою жизнь и не собирается вот так просто сдаваться.
Эта история началась более пятидесяти лет назад. Юный Флорентино Ариссо сирота. После смерти отца ему пришлось бросить учёбу и пойти в почтовое агентство. Однажды ему поручили отнести телеграму в дом успешного фермера по имени Лоренсо Даса. Там Флорентино впервые увидел тринадцатилетнюю Фермину, дочь фермера. Она тоже наполовину сирота, после смерти матери за ней присматривала пожилая тётка.
Сначала юношу привлёк звонкий и ясный голос девочки, а затем и её загадочный облик. Каждый день, ровно в семь утра, он садился на самую неприметную скамейку и ждал пока мимо пройдёт прекрасная Фермина в своём платьице в синюю полоску. У неё прямая осанка, голова гордо поднята, а волосы собраны в толстую косу. Она всегда ходила со своей тётушкой и вела себя очень серьёзно, будто ей не дозволены никакие шалости и развлечения. С этих дней Флорентино становится одержим её.
Он решает написать девочке любовную записку, но пока юноша ищет способ её передать у него копится целая стопка любовных посланий. Наконец он набирается смелости вручить их Фермине, но та отказывается их принять. Однако Флорентино проявляет настойчивость и однажды она всё-таки читает его послание и даже пишет ему ответ. После этого они начинают регулярно обмениваться письмами. Фермино и Флорентино взрослеют у девушки просыпаются ответные чувства к молодому человеку. А однажды, увидевшись наедине, они клянутся друг другу в вечной любви.
Лоренсо Даса узнаёт о влюблённости дочери и препятствует её общению с Флорентино. Он хочет подыскать для неё более подходящую партию и запрещает девушке общаться с юношей. Покорившись отцовской воле Фермина возвращает Флорентино все его письма и вскоре забывает о нём.
Когда Фермине исполняется двадцать, за ней начинает ухаживать подающий надежды врач Урбино. Он соответствует ожиданиям Лоренсо и тот легко соглашается выдать за него дочь. В двадцать один год Фермина становится женой доктора. Сразу после свадьбы молодожёны уезжают на три месяца и путешествуют по Европе. К моменту возвращения в Колумбию, Фермина уже ждёт их первого ребёнка.
В начале семейной жизни Урбино полагает, что его супруга самая счастливая женщина в карибском краю. Вскоре за первенцем она рожает второго ребёнка. Семья переезжает в новый дом, но за внешним благополучием девушки скрывается печаль. Она чувствует, что так и не смогла всем сердцем полюбить своего мужа. Он стал для неё близким человеком, но она не любит его как мужчину. Урбино догадывается об этом и начинает, при каждом удобном случае, изменять своей жене. Она же всегда ведёт себя пристойно и хранит ему верность.
Тем временем Флорентино живёт своей жизнью, но ни на минуты не перестаёт думать о возлюбленной. Он пытается забыть Фермину, но даже многочисленные связи с другими женщинами не помогают выбросить её из головы. Он понимает, что Фермина никогда не предаст своего мужа и решает дождаться смерти Урбино, чтобы вновь завоевать её сердце.
У Флорентино есть влиятельный дядя, который берёт его под своё крыло. Он устраивает юношу на работу в компанию карибского речного пароходства. Спустя годы дядя уходит со своего поста, а Флорентино делает головокружительную карьеру. В конечном итоге он становится президентом компании и очень богатым человеком. Будучи уже солидным мужчиной Флорентино становится опекуном четырнадцатилетней девочки, приехавшей на учёбу. Вскоре он делает её своей любовницей. Узнав о том, что Фермина стала вдовой, он безжалостно бросает юную подругу. Позже Флорентино узнает, что девочка из-за этого покончила с собой.
Но для него существует лишь одна женщина - его возлюбленная. После похорон Урбино он вновь и вновь пытается завладеть её вниманием. Он клянётся, что все эти годы думал о ней. В конечном итоге Фермина даёт ему второй шанс. Они оба уже пожилые люди, но их чувства разгораются с новой силой. Они понимают, что остаток жизни должны провести вместе.
Флорентино приглашает возлюбленную в круиз на своём корабле. Они совершают путешествие, но перед возвращением Фермина начинает опасаться, что её будут осуждать люди, ведь со дня смерти её мужа прошло совсем мало времени. Тогда Флорентино велит капитану корабля поднять жёлтый флаг, это знак того, что на борту есть заболевшие чумой. Теперь ни один порт не позволяет им причалить. И корабль с пожилыми влюблёнными сразу же отправляется в новое путешествие, прикрываясь мнимой эпидемией.
Раздосадованный капитан спрашивает Ариссо как долго они ещё будут плавать. Тот знает ответ на этот вопрос уже пятьдесят три года семь месяцев и одиннадцать дней и произносит " Всю жизнь"
