Р53 - один из наиболее сильно мутировавших генов при раке. Мутации в р53 могут влиять на нисходящий белок под названием TAp63 и блокировать его противораковую активность, что приводит к развитию опухоли. Кроме того, акт является важным медиатором прогрессирования рака, который контролирует пролиферацию, миграцию, инвазию и выживание.
Исследователи Moffit ранее показали, что TAp63 функционирует как ген-супрессор опухоли и что потеря его активности может привести к развитию и распространению опухоли. В последующих исследованиях они хотели определить механизм того, как потеря активности TAp63 может привести к раку, пытаясь захватить эти пути, чтобы преодолеть мутацию p53 в терапевтических условиях. Их исследования привели их к установлению связи между TAp63 и типом молекулы РНК, называемой длинной не кодирующей РНК (lncRNA).
РНК считается промежуточной молекулой; ДНК кодирует РНК, которая в свою очередь кодирует белок. Однако в настоящее время ученым известно, что некоторые молекулы РНК не кодируют белки, а являются не кодирующими молекулами РНК с различными функциями, которые контролируют нормальные физиологические процессы, и измененная экспрессия или активность этих lncRNAs может привести к развитию и прогрессированию заболевания. Лаборатория Флореса в онкологическом центре Moffit в сотрудничестве с коллегами из Онкологического Центра доктора медицины Андерсона, медицинского колледжа Тейлора, Хьюстонского университета и Гёттингенского университета провела различные лабораторные и мышиные исследования, чтобы показать, что TAp63 регулирует экспрессию lncRNA.
Эльза Флорес, доктор философии, заведующая кафедрой молекулярной онкологии и руководитель программы биологии и эволюции рака в Moffit, и ее коллеги хотели определить актуальность и функцию этих lncRNAs. Они продемонстрировали, что lncRNAs стимулировали миграцию и инвазию клеток, а высокая экспрессия двух lncRNAs, названных TROLL-2 и TROLL-3, была связана с прогрессированием рака молочной железы. Важно отметить, что пониженная регуляция TROLL-2 и TROLL-3 ингибировала образование нескольких типов опухолей у мышей, включая рак молочной железы, меланому и рак легких.
Кроме того, исследователи обнаружили, что TROLL-2 и TROLL-3 высоко компрессируются при различных метастатических раках человека, что позволяет предположить, что эти lncRNAs могут быть потенциальными прогностическими маркерами прогрессирования опухоли и мишенями для противораковой терапии. Исследователи также продемонстрировали, что опухоле-образующие свойства lncRNAs зависят от белков WDR26 и NOLC1, которые позволяют перемещаться в клеточном ядре и выходить из него и регуляция клеточных процессов, критически важных для выживания клеток. В раковых клетках, которые не обладают активностью TAp63, TROLL-2 и TROLL-3 связываются с WDR26 в ядре клетки, предотвращая его взаимодействие с NOLC1 и вызывая перемещение WDR26 из ядра в цитоплазму. В цитоплазме WDR26 стимулирует сигнальный путь AKT, что приводит к увеличению миграции и инвазии клеток и способствует развитию опухоли.
Открытие этого сложного взаимодействия между несколькими белками и lncRNAs выделяет несколько ключевых моментов во всем сигнальном пути, которые могут быть жизнеспособными прогностическими маркерами для прогрессирования опухоли и терапевтическими мишенями для рака, включая TROLL-2, TROLL-3, WDR26 или взаимодействие между этими молекулами и AKT.
Наши результаты идентифицируют важнейший механизм активации пути AKT через tap63-регулируемые lncRNAs (тролли) и прокладывают путь к более эффективным диагностическим инструментам для прогрессирования рака и терапии против метастатического рака с изменениями в TP53 и гипер-активацией пути PI3K/AKT, - сказал Флорес.