Первая волна прецизионных методов лечения рака изменила область онкологии. Следующий может изменить жизнь еще многих пациентов.
В 1891 году американский исследователь рака Уильям Б. Коули ввел бактерии в опухоли человека, и лечение было успешным. Более чем столетие спустя ученые все еще пытаются понять, почему это сработало.
"Вы получаете рак все время, но многие механизмы удерживают его от того, чтобы стать необратимой проблемой”,-говорит Джеймс Смутерс, руководитель исследования иммуноонкологии и комбинаций GSK. Проблемы возникают, когда эти механизмы выходят из строя. Даже под мощными атаками со стороны иммунной системы раковые заболевания обычно дают отпор. Генетические изменения помогают болезни уклоняться от иммунной системы, а раковые клетки могут изменять местный иммунный ответ.
Эта коварная адаптивность может снизить чувствительность к терапии, и именно поэтому эффективность лечения может уменьшаться с течением времени. Чтобы преодолеть это, ученые исследуют набор новых терапевтических подходов, которые высвобождают влияние Рака на иммунную систему и усиливают естественный иммунный ответ пациента, точно так же, как инъекции бактерий сделали для пациента Коли. Полученные результаты могут открыть новый фронт в борьбе с раком.
АКТИВАЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА
В качестве стандарта лечения традиционная химиотерапия является эффективным, хотя и довольно грубым подходом к устранению рака; она нацелена на быстро делящиеся клетки и убивает их. Иммуноонкологическая терапия (ИО) атакует тактику выживания рака. За исследования, которые принесли им Нобелевскую премию, исследователи Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе создали методы, которые привели к первым широко распространенным методам лечения ИО. Они обнаружили, что раковые клетки могут подавлять Т-клетки организма, которые атакуют опухолевые клетки. Терапия, которая выросла из этой работы, категория, известная как ингибиторы контрольных точек, высвобождает захват рака Т-клетками, позволяя иммунной системе снова установить надежный ответ.
Если ингибиторы контрольных точек тормозят реакцию Т-клеток, Марк Баллас, врач-онколог, исследует подход к лечению, который включает газ. Баллас руководит исследованиями и разработками в GSK по агонистическим антителам, которые могут увеличить ответ Т-клеток на сверхзарядные атаки на рак. По мнению Балласа, ингибиторы могут быть объединены с агонистами с большим эффектом. “Возможно, мы сможем оценить влияние каждого препарата на рак”, - говорит он. “Таким образом, возможно, мы могли бы модулировать иммунную систему для правильной степени реакции.”
Такая гибкость жизненно необходима в борьбе с такой изменчивой болезнью, как рак. "Способность к адаптации-главное преимущество иммуноонкологических препаратов перед другими методами лечения рака", - говорит Аксель Хус, руководитель отдела онкологических исследований и разработок GSK. "Терапия может меняться со временем-приспосабливаясь к изменениям в опухоли, минуя реакции резистентности.”
Кроме того, Хус говорит: “ИО-терапия лечит иммунную систему, а не опухоль."В качестве примера Хус приводит ингибиторы контрольных точек, которые блокируют белок запрограммированной смерти-1 (PD-1), который экспрессируется на поверхности многих клеток, включая Т-клетки. Связывание PD-1 инактивирует Т-клетки, и некоторые виды рака делают это. "Антитело, блокирующее PD-1, может лечить большую группу пациентов", - говорит он. - Итак, нам нужно найти механизмы, подобные этому, которые оказывают влияние на большее количество пациентов.”
УЛУЧШЕНИЕ СУЩЕСТВУЮЩИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ
С традиционными лекарствами от рака доставка терапевтических препаратов в нужное место в нужный момент является непреходящей проблемой. Биология может быть несговорчивой. Чтобы улучшить доставку существующих лекарств, многие исследователи исследуют конъюгаты антител-лекарств (АЦП). По сути, АЦП объединяют полезную нагрузку, убивающую рак, и антитело, которое связывается с конкретной раковой клеткой.
"Антитело-это скорее медиатор, несущий полезную нагрузку",-сказал Кристоф рейдер, который работает над препаратами на основе антител и новыми мишенями для терапии рака в Scripps Research во Флориде. Хотя АЦП технически не являются терапией ИО, поскольку они не вызывают иммунного ответа, Рэдер говорит, что они иногда взаимозависимы. "Эндогенный Т-клеточный ответ очень важен для Аццп, чтобы проявлять свою активность.”
Другой подход к повышению эффективности существующих противораковых препаратов заключается в оценке условий, окружающих Рак. Было показано, что микроокружение опухоли (ТМЭ), которое состоит из раковых и близлежащих клеток, факторов роста, транскрипционных факторов и так далее, влияет на лечение. Часто раковые заболевания вносят аномалии в тме. "Эти аномалии подпитывают рост опухоли, метастазирование и подавление иммунитета", - говорит Ракеш Джайн, биолог-опухолев из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской Медицинской школы. Он также говорит, что тме может придать устойчивость ко всем видам терапии: лучевой, химиотерапии, таргетной терапии и иммунотерапии.
Чтобы улучшить лечение рака, Джайн хочет исправить аномалии в TME. С помощью интравитальной микроскопии он показал, что снижение кровоснабжения тме может коррелировать с увеличением аномалий. "Восстанавливая кровоток, любой аромат иммунотерапии будет работать лучше", - говорит он.
Джайн особенно заинтересован в препаратах, которые могли бы восстановить этот поток, а именно в анти-сосудистом эндотелиальном факторе роста (VEGF), который остановил бы утечку в опухолевые кровеносные сосуды. Хотя его исследования все еще находятся на ранних стадиях и не применимы ко всем видам рака, они могут указать на более широкий подход к лечению опухолей. За последние 18 месяцев Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило пять комбинаций анти-VEGF-препаратов с ингибиторами контрольных точек.
ТОЧНОСТЬ В МАСШТАБЕ
В отличие от персонализированной медицины, основной акцент на Ио делается на предоставлении точных методов лечения, подходящих как можно большему числу пациентов. Когда его спрашивают, какое развивающееся исследование больше всего волнует его, Хус указывает на путь, контролируемый сигнальной молекулой, называемой стимулятором генов интерферона, или Стингом.
"Включение этого пути активирует иммунную систему очень широко", - говорит Хус. Укус вызывает выработку интерферона 1-го типа, который мобилизует адаптивный иммунный ответ пациента на рак1. Такая активация запускает врожденную реакцию пациента на борьбу с раком.
Хус также говорит, что в то время как некоторые методы лечения должны быть введены в опухоль, что ограничивает их ширину, некоторые исследования показывают, что жало может быть введено системно. “Возможно, мы могли бы ввести агонист жала и достичь большего количества раковых заболеваний”, - объясняет Хус.
В то время как исследования по Стингу очень сложны, с сотрудничеством, охватывающим весь земной шар, сегодняшние ученые и клинические исследователи все еще в основном занимаются той же работой, что и Коли более 120 лет назад: ищут способы повернуть иммунную систему против рака.