К июлю 1862 года федеральные войска контролировали штат Кентукки и больше половины штата Теннесси. В августе две конфедеративные армии начали вторжение в Кентукки. 13 августа из Ноксвилла, штат Теннесси, первой выступила армия Кентукки генерал-майора Эдмунда Кирби Смита, затем 26 августа из Чаттануги выдвинулась армия Миссисипи под командованием генерала Брэкстона Брэгга. Командование южан считало, что большинство жителей этого пограничного штата поддерживают Конфедерацию и что многие из них присоединились бы к армии южан, если бы им предоставили такую возможность.
30 августа армия Смита разбила у Ричмонда федеральные войска под командованием генерал-майора Уильяма Нельсона, открыв себе дорогу к столице штата – Франкфорту. Тем временем, армия Брэгга обошла федеральную армию Огайо под командованием генерал-майора Дона Карлоса Бьюэлла, прикрывавшую Нэшвилл, и вошла на территорию Кентукки. Разгромив 17 сентября крупный гарнизон северян в Манфордвилле, армия Брэгга теперь могла угрожать Луисвиллу, поэтому Бьюэлл поспешил на север. Луисвилл располагался на южном берегу реки Огайо у границы с Индианой и являлся базой снабжения. Помимо города создавалась угроза и каналу Луисвилл-Портленд, где конфедераты могли прервать федеральные поставки по реке Огайо.
После разгрома у Ричмонда, генерал Нельсон, который из-за своей комплекции имел прозвище "Бык", отступил с остатками войск к Луисвиллу и начал строить оборонительные укрепления вокруг города. Возведя понтонный мост через реку для перевозки войск и припасов, Нельсон приказал всем женщинам и детям покинуть город. Как писал один из офицеров: "Нельсон поклялся, что будет удерживать город, пока будет жив хоть один солдат".
20 сентября под командование Нельсона в Луисвилл прибыл бригадный генерал Джефферсон Дэвис, который должен был отвечать за организацию местного ополчения для обороны города. Спустя два дня Нельсон вызвал Дэвиса в свою штаб-квартиру, которая находилась в отеле Голта, чтобы узнать как продвигаются дела по набору ополченцев. Однако Дэвис не мог сказать ничего внятного и на все вопросы отвечал: "Я не знаю", чем взбесил Нельсона. Генерал заявил: "Я разочарован в вас, генерал Дэвис. Я выбрал вас на эту должность, потому что вы офицер регулярной армии, но понял, что совершил ошибку". Он отстранил Дэвиса от обязанностей и приказал тому отправляться для переназначения в Цинциннати — штаб-квартиру генерал-майора Горацио Райта, недавно назначенного командующим военным округом Огайо. Дэвис пытался опротестовать это решение, но был вынужден подчиниться, так как Нельсон приказал начальнику военной полиции арестовать и выслать из города генерала, если тот не покинет Луисвилл до 21 часа.
Пока Дэвис ехал в Цинциннати, 26 сентября в Луисвилл прибыла уставшая армия Огайо и генерал Бьюэлл принял командование над городом у Нельсона. Зная об этом, генерал-майор Райт отправил Дэвиса обратно в Луисвилл. Прощаясь, Райт дал Дэвису совет: держаться подальше от Нельсона, избегать сплетен с другими офицерами и держать свое мнение при себе. На обратном пути Дэвис остановился в Индианаполисе и нанёс визит своему другу — губернатору Индианы, Оливеру Мортону. Мортон терпеть не мог Нельсона, поэтому отправился вместе с Дэвисом в Луисвилл.
Утром 29 сентября Мортон и Дэвис и друг генерала — Томас Гибсон прибыли в отель Голта. В холле Дэвис увидел Нельсона, который стоял у стойки регистрации и интересовался, когда спустится вниз генерал Бьюэлл. Дэвис потребовал извинений за свое отстранение. Нельсон ответил: "Убирайся проклятый щенок, я не хочу иметь с тобой ничего общего". Разъяренный Дэвис схватил визитную карточку отеля и скомкав её, бросил генералу в лицо. Нельсон не остался в долгу и отвесил Дэвису пощечину, затем повернулся к губернатору и спросил: "Вы прибыли сюда, сэр, чтобы увидеть моё унижение?" На что оробевший Мортон ответил отрицательно. Нельсон развернулся и стал подниматься по лестнице к себе в номер. Дэвис впал в бешенство, попросил револьвер у Гибсона и, догнав генералу, выстрелил в него с расстояния трёх футов. Пуля попала Нельсону в грудь и смертельно раненый генерал рухнул на пол. Прибежавшим на звук выстрела постояльцам Нельсон сказал: "Пошлите за священником. Я хочу исповедаться. Я подло убит". Это произошло в 8 часов утра и спустя полчаса Нельсон скончался. На следующий день, генерал был похоронен на местном кладбище.
Дэвис был сразу же арестован капитаном Джеймсом Фраем и посажен под домашний арест в этом же отеле. Он дал противоречивые показания, сказав Фраю, что "в то утро он пришёл в отель не с намерением убить" и револьвер выстрелил случайно. Убийство Нельсона вызвало шок у горожан и по городу ходили слухи, что сам президент Джефферсон Дэвис прокрался в Луисвилл, чтобы убить генерала. Бьюэлл писал, что убийство Нельсона "вызвало большое возмущение среди войск, которые его знали", и даже пришлось выставить охрану у отеля. Хотя Дэвис был арестован, федеральные власти так и не предъявили ему официального обвинения в убийстве, так как были слишком заняты вторжением конфедератов в Кентукки. Два дня спустя Бьюэлл направил главнокомандующему войсками Союза генерал-майору Генри Халлеку депешу, где просил военного трибунала для Дэвиса за убийство Нельсона. Однако Халлек передал дело Горацио Райту, который закрыл дело, так как испытывал потребность в опытных командирах. 13 октября Дэвис был освобожден Райтом из-под ареста. 27 октября суд округа Джефферсон всё же предъявил Дэвису обвинение в непредумышленном убийстве, установив сумму залога в 5,000 $, но Дэвис быстро внёс залог и вернулся к активной службе. 24 мая 1864 года обвинение в непредумышленном убийстве было с него снято. Дэвис участвовал во всех крупных сражениях на Западном театре военных действий, но так и не был произведен в генерал-майоры, несмотря на несколько рекомендаций его командиров.