Этим летом суперкомпьютер Summit в Национальной лаборатории Ок-Риджа в Теннесси приступил к обработке данных о более чем 40 000 генах из 17 000 генетических образцов в попытке лучше понять Covid-19. Саммит-второй по скорости компьютер в мире, но процесс, который включал анализ 2,5 миллиардов генетических комбинаций, все равно занял больше недели.
Когда саммит был завершен, исследователи проанализировали его результаты. По словам доктора Дэниела Джейкобсона, ведущего исследователя и главного научного сотрудника по биологии вычислительных систем в Ок-Ридже, это был “момент эврики".- Компьютер открыл новую теорию о том, как Ковид-19 воздействует на организм: гипотезу брадикинина. Гипотеза дает модель, которая объясняет многие аспекты Covid-19, включая некоторые из его самых странных симптомов. Он также предлагает 10 с лишним потенциальных методов лечения, многие из которых уже одобрены FDA. Группа Джейкобсона опубликовала свои результаты в статье в журнале eLife в начале июля.
Согласно выводам команды, инфекция Covid-19 обычно начинается, когда вирус попадает в организм через рецепторы ACE2 в носу (рецепторы, на которые, как известно, нацелен вирус, там в изобилии. Затем вирус проходит через организм, попадая в клетки в других местах, где ACE2 также присутствует: кишечник, почки и сердце. Это, вероятно, объясняет по крайней мере некоторые из сердечных и желудочно-кишечных симптомов заболевания.
Но как только Ковид-19 утвердился в теле, все становится по-настоящему интересным. Согласно группе Якобсона, проанализированные данные показывают, что Covid-19 не довольствуется простым заражением клеток, которые уже экспрессируют множество рецепторов ACE2. Вместо этого он активно захватывает собственные системы организма, обманывая его в регулировании рецепторов ACE2 в тех местах , где они обычно экспрессируются на низком или среднем уровне, включая легкие.
В этом смысле Covid-19 подобен грабителю, который проскальзывает в незапертое окно второго этажа и начинает обыскивать ваш дом. Однако, оказавшись внутри, они не просто забирают ваши вещи — они также распахивают все ваши двери и окна, чтобы их сообщники могли ворваться внутрь и помочь грабить более эффективно.
Ренин-ангиотензиновая система (рас) контролирует многие аспекты кровеносной системы, включая уровень в организме химического вещества под названием брадикинин, который обычно помогает регулировать кровяное давление. Согласно анализу команды, когда вирус изменяет рас, он заставляет механизмы организма по регуляции брадикинина выходить из строя. Рецепторы брадикинина ресенсибилизуются, и организм также перестает эффективно расщеплять брадикинин. (АПФ обычно разрушает брадикинин, но когда вирус понижает его, он не может сделать это так же эффективно.)
Конечным результатом, говорят исследователи, является высвобождение брадикининового шторма — массивного, безудержного накопления брадикинина в организме. Согласно гипотезе брадикинина, именно этот шторм в конечном счете ответственен за многие смертельные эффекты Ковида-19. Команда Джейкобсона говорит в своей статье, что “патология Covid-19, вероятно, является результатом Брадикининовых штормов, а не цитокиновых штормов”, которые ранее были идентифицированы у пациентов Covid-19, но что “эти два могут быть запутанно связаны.- Ранее в других работах брадикининные бури рассматривались как возможная причина патологии Ковид-19.
По мере накопления брадикинина в организме он резко повышает проницаемость сосудов. Короче говоря, это делает ваши кровеносные сосуды негерметичными. Это согласуется с последними клиническими данными, которые все чаще рассматривают Covid-19 в первую очередь как сосудистое заболевание, а не респираторное. Но Ковид-19 все еще оказывает огромное воздействие на легкие. Поскольку кровеносные сосуды начинают протекать из-за брадикининовой бури, говорят исследователи, легкие могут наполняться жидкостью. Команда Джейкобсона обнаружила, что иммунные клетки также просачиваются в легкие, вызывая воспаление.
А у Ковида-19 есть еще один особенно коварный трюк. Данные команды показывают, что через другой путь он увеличивает выработку гиалуроновой кислоты (HLA) в легких. HLA часто используется в мылах и лосьонах для его способности поглощать более чем в 1000 раз больше своего веса в жидкости. Когда он соединяется с жидкостью, просачивающейся в легкие, результаты оказываются катастрофическими: он образует гидрогель, который может заполнить легкие у некоторых пациентов. По словам Якобсона, как только это происходит, “это похоже на попытку дышать через желе.”
Это может объяснить, почему вентиляторы оказались менее эффективными в лечении продвинутого Covid-19, чем первоначально ожидали врачи, основываясь на опыте работы с другими вирусами. “Это достигает точки, когда независимо от того, сколько кислорода вы накачиваете, это не имеет значения, потому что альвеолы в легких заполнены этим гидрогелем”, - говорит Якобсон. - Легкие становятся подобны Водяному шару.- Пациенты могут задохнуться даже при полной поддержке дыхания.
Гипотеза брадикинина также распространяется на многие эффекты Ковида-19 на сердце. Около одного из пяти госпитализированных пациентов Covid-19 имеют повреждения сердца, даже если у них никогда раньше не было проблем с сердцем. Отчасти это, вероятно, связано с тем, что вирус заражает сердце непосредственно через его рецепторы ACE2. Но RAS также контролирует аспекты сердечных сокращений и кровяного давления. По мнению исследователей, брадикининовые штормы могут создавать аритмии и низкое кровяное давление, которые часто наблюдаются у пациентов с Covid-19.
Гипотеза брадикинина также объясняет неврологические эффекты Covid-19, которые являются одними из самых удивительных и волнующих элементов заболевания. Эти симптомы (которые включают головокружение, судороги, делирий и инсульт) присутствуют у половины госпитализированных пациентов Covid-19. По словам Якобсона и его команды, МРТ-исследования во Франции показали, что у многих пациентов Covid-19 есть признаки протекающих кровеносных сосудов в их мозге.
Брадикинин-особенно в высоких дозах-также может привести к нарушению гематоэнцефалического барьера. В нормальных условиях этот барьер действует как фильтр между вашим мозгом и остальной частью вашей кровеносной системы. Он пропускает питательные вещества и мелкие молекулы, необходимые мозгу для функционирования, в то же время удерживая токсины и патогены и сохраняя внутреннюю среду мозга жестко регулируемой.
Если брадикининовые штормы вызывают разрушение гематоэнцефалического барьера, это может привести к проникновению вредных клеток и соединений в мозг, что приведет к воспалению, потенциальному повреждению мозга и многим неврологическим симптомам, которые испытывают пациенты Covid-19. Джейкобсон сказал мне: "это разумная гипотеза, что многие неврологические симптомы у Ковида-19 могут быть вызваны избытком брадикинина. Было сообщено, что брадикинин действительно может увеличить проницаемость гематоэнцефалического барьера. Кроме того, подобные неврологические симптомы наблюдались и при других заболеваниях, возникающих в результате избытка брадикинина.”
Повышенный уровень брадикинина может также объяснять другие распространенные симптомы Covid-19. Ингибиторы АПФ-класс препаратов, используемых для лечения высокого кровяного давления — оказывают такое же воздействие на систему рас, как и Ковид-19, повышая уровень брадикинина. На самом деле, Джейкобсон и его команда отмечают в своей статье, что “вирус... действует фармакологически как ингибитор АПФ” — почти непосредственно отражая действие этих препаратов.
Действуя как естественный ингибитор АПФ, Ковид-19 может вызывать те же эффекты, которые иногда получают гипертоники, когда они принимают препараты для снижения артериального давления. Ингибиторы АПФ, как известно, вызывают сухой кашель и усталость, два хрестоматийных симптома Covid-19. И они потенциально могут повышать уровень калия в крови, что также наблюдалось у пациентов Covid-19. Сходство между побочными эффектами ингибитора АПФ и симптомами Covid-19 усиливает гипотезу брадикинина, говорят исследователи.
Известно также, что ингибиторы АПФ вызывают потерю вкуса и запаха. Однако Якобсон подчеркивает, что этот симптом, скорее всего, вызван вирусом, “воздействующим на клетки, окружающие обонятельные нервные клетки”, чем прямым воздействием брадикинина.
Хотя гипотеза брадикинина все еще является развивающейся теорией, она объясняет некоторые другие, казалось бы, странные симптомы Covid-19. Джейкобсон и его команда предполагают, что дырявая сосудистая сеть, вызванная брадикининовыми штормами, может быть ответственна за”Ковидные пальцы", состояние, связанное с опухшими, ушибленными пальцами, которое испытывают некоторые пациенты Covid-19. Брадикинин также может испортить работу щитовидной железы, что может привести к появлению симптомов щитовидной железы, недавно наблюдавшихся у некоторых пациентов.
Гипотеза брадикинина может также объяснить некоторые из более широких демографических моделей распространения болезни. Исследователи отмечают, что некоторые аспекты системы RAS связаны с полом, причем белки для нескольких рецепторов (таких как TMSB4X) расположены на Х-хромосоме. Это означает, что” у женщин... уровень этого белка будет в два раза выше, чем у мужчин", что подтверждается данными исследователей. В своей работе команда Джейкобсона приходит к выводу, что это “может объяснить более низкую частоту индуцированной covid-19 смертности у женщин."Генетическая причуда РАН может дать женщины лишняя защита от болезни.
Гипотеза брадикинина дает модель, которая “способствует лучшему пониманию Covid-19” и “добавляет новизны в существующую литературу”, по словам ученых Фрэнка ван де Вердонка, Йоса ван дер Меера и Роджера Литтла, которые рецензировали работу команды. Он предсказывает почти все симптомы болезни, даже те (например, синяки на пальцах ног), которые поначалу кажутся случайными, и в дальнейшем предлагает новые методы лечения болезни.
Как отмечают Джейкобсон и его команда, некоторые препараты нацелены на аспекты рас и уже одобрены FDA для лечения других состояний. Возможно, их можно было бы применить и для лечения Covid-19. Некоторые из них, такие как даназол, станозолол и экаллантид, снижают выработку брадикинина и потенциально могут остановить смертоносный брадикининовый шторм. Другие, как икатибант, уменьшают сигнализацию брадикинина и могут притупить его эффекты, как только он уже находится в организме.
Интересно, что команда Джейкобсона также предлагает витамин D в качестве потенциально полезного препарата Covid-19. Витамин участвует в системе RAS и может оказаться полезным, снижая уровень другого соединения, известного как РЕН. Опять же, это может остановить формирование потенциально смертоносных брадикининовых бурь. Исследователи отмечают, что витамин D уже показал, что помогает тем, у кого есть Covid-19. Витамин легко доступен без рецепта, и около 20% населения испытывает дефицит. Если действительно витамин доказывает свою эффективность в снижении тяжести брадикининовых бурь, это может быть простой, относительно безопасный способ уменьшить тяжесть вируса.
Другие соединения могут лечить симптомы, связанные с брадикининовыми бурями. Химекромон, например, может снизить уровень гиалуроновой кислоты, потенциально останавливая образование смертоносных гидрогелей в легких. А тимбетазин может имитировать механизм, который, по мнению исследователей, защищает женщин от более тяжелых инфекций Covid-19. Все эти потенциальные методы лечения, конечно, носят спекулятивный характер и должны быть изучены в строгой, контролируемой среде, прежде чем их эффективность может быть определена и они могут быть использованы более широко.
Covid-19 выделяется как масштабом своего глобального воздействия, так и кажущейся случайностью своих многочисленных симптомов. Врачи изо всех сил пытались понять эту болезнь и придумать единую теорию того, как она работает. Хотя гипотеза брадикинина еще не доказана, она дает такую теорию. И как все хорошие гипотезы, он также дает конкретные, проверяемые прогнозы — в данном случае, реальные лекарства, которые могли бы обеспечить облегчение для реальных пациентов.
Исследователи быстро указывают, что " тестирование любого из этих фармацевтических вмешательств должно проводиться в хорошо продуманных клинических испытаниях. Что касается следующего шага в этом процессе, то Джекобсон ясно дал понять: “мы должны донести это послание.- Находка его команды не вылечит Ковид-19. Но если лечение, на которое он указывает, будет успешным в клинике, вмешательства, основанные на гипотезе брадикинина, могут значительно уменьшить страдания пациентов — и потенциально спасти жизни.
Если вам как-то помогла статья, или вы узнали что-то новое для себя, просьба поставить лайк под статью, это мотивирует на создание новой статьи и по желанию подписку!
