Обзор проверенных препаратов для лечения COVID-19

Государственный институт по контролю за лекарствами постоянно информирует о текущем состоянии исследований лекарственных веществ или лекарственных препаратов, которые в настоящее время проходят оценку эффективности и безопасности при лечении COVID-19.

В центре внимания сейчас четыре варианта лечения, которые также спонсируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в качестве глобального клинического испытания, объединенного под аббревиатурой СОЛИДАРНОСТЬ . К ним относятся ремдесивир, хлорохин или гидроксихлорохин, лопинавир / ритонавир и лопинавир / ритонавир в сочетании с интерфероном бета. Те же активные вещества оцениваются в другом глобальном клиническом исследовании под названием DISCOVERY . В Великобритании запущено обширное клиническое испытание под названием RECOVERY.в котором контролируются лопинавир / ритонавир, дексаметазон и гидроксихлорохин. Помимо антивирусных препаратов (противовирусных препаратов) и противовоспалительных препаратов, растет число клинических испытаний для лечения тромботических осложнений (тромбов), связанных с COVID-19 ( 194 ).

Китайская рекомендация по лечению COVID-19 включает интерферон альфа (IFN-α; для ингаляционного введения), лопинавир / ритонавир, рибавирин, хлорохин и умифеновирус ( 3  и 4 ).

Обратите внимание, чтово всех перечисленных ниже случаях это только экспериментальное лечение. Ни один из препаратов еще официально не одобрен (зарегистрирован) для лечения COVID-19. Рассматриваемые продукты, если они разрешены, обычно предназначены для лечения других заболеваний, и поэтому любое использование в непредвиденных ситуациях должно рассматриваться очень тщательно. Даже в этих случаях польза от лечения должна перевешивать риски. Поэтому нельзя ожидать, что продукты будут немедленно распространяться в больших количествах среди населения для лечения COVID-19. Мы также хотели бы предостеречь от покупки неразрешенных лекарств в Интернете. Предупреждение против таких покупок было также опубликовано EMA ( 5 ).

Мы намеренно не предоставляем торговые наименования (т.е. коммерческие наименования) лекарственных средств.

В приведенном ниже списке перечислены не все лекарства, которые проходят клинические испытания для лечения COVID-19 (в настоящее время в обзоре содержится  около 545 клинических испытаний - см. 1 ), а только те лекарства, которые кажутся наиболее многообещающими. Государственный институт по контролю за наркотиками постоянно следит за профессиональной литературой и интернет-ресурсами и связан с рабочими группами и комитетами Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), в рамках которых также регулярно публикуются новости в области лечения COVID-19.

АНТИМАЛАРИКА

Хлорохин (CQ) и гидроксихлорохин (HCQ) - два разных препарата, которые часто путают. Хотя это родственные вещества (HCQ - менее токсичное производное CQ), они не идентичны и могут различаться как по эффективности, так и, в частности, по спектру побочных реакций. Оба вещества обладают противопротозойным и иммуномодулирующим действием. Первоначально они предназначались для лечения малярии, но также используются в области ревматологии для лечения ревматоидного артрита или системной волчанки. Их потенциальный эффект при лечении COVID-19 является результатом противовирусной активности, обнаруженной in vitro, тогда как иммуномодулирующий эффект потенциально может также привести к побочным эффектам в контексте этого лечения ( 128). Исследования in vitro пока не дали четкого объяснения механизма действия против COVID-19. Исследование противовирусной активности CQ против SARS показывает, что CQ, по-видимому, участвует в возникновении инфекции и не оказывает прямого воздействия на репликацию вируса ( 129 ), на которую влияют многие используемые в настоящее время противовирусные препараты. После начала эпидемии COVID-19 была описана активность CQ против этого вируса ( 130 ), и предполагается, что механизм действия соответствует влиянию на SARS. Сообщалось также об активности HCQ выше, чем CQ ( 9 ). Некоторые авторы заявляют, что в качестве возможного механизма противовирусного действия HCQ и CQ их способность предотвращать проникновение вируса в клетки (еще один механизм действия известных противовирусных препаратов). Однако этот механизм до сих пор неясен ( 128 ).

Хлорохин (CQ)
Первые результаты, полученные в Китае, показали способность CQ уменьшать тяжесть пневмонии (пневмонии), сокращать продолжительность симптомов COVID-19 и продолжительность пребывания вируса в организме с приемлемой безопасностью ( 6 ). На основании этого исследования CQ внесен в Китайскую рекомендацию по лечению COVID-19 ( 3 и 4 ). И CQ, и HCQ схожи по механизму действия против вирусов ( 7 ). Однако CQ недоступен в некоторых странах по сравнению с HCQ. Это также относится к Чешской Республике, где CQ не является частью какого-либо разрешенного лекарственного препарата. CQ имеет худший профиль безопасности, чем HCQ, и его использование связано с большим количеством побочных эффектов, чем HCQ. Следовательно, использование HCQ вместо CQ ( 8). Рандомизированное исследование с участием пациентов в Бразилии пришлось преждевременно завершить, поскольку более 25% пациентов в группе с более высокой дозой CQ имели значительное удлинение интервала QT (риск фатальной сердечной аритмии) и повышенную смертность ( 131 ). Кроме того, все пациенты в исследовании получали цефтриаксон и азитромицин. 

Гидроксихлорохин (HCQ)
Из-за более высокой противовирусной активности in vitro ( 9 ), меньшей токсичности и большей доступности использование HCQ предпочтительнее, чем CQ. Однако следует отметить, что, несмотря на лучший профиль безопасности по сравнению с CQ, существует риск передозировки и лекарственного взаимодействия.
Результаты исследования с участием 36 госпитализированных пациентов, 26 из которых получали HCQ (у 6 пациентов одновременно с азитромицином), см. 10 , показали, что, несмотря на небольшое количество пациентов в исследовании, лечение HCQ было связано со значительным снижением / исчезновением вирусной нагрузки у пациентов с азитромицином.  COVID-19 и эффект HCQ усиливался азитромицином. Однако из-за небольшого числа пациентов, включенных в исследование, необходимы дальнейшие клинические исследования, чтобы окончательно подтвердить эффект HCQ. Это исследование также подвергается критике за серьезные методологические недостатки ( 97 ). Небольшое рандомизированное исследование, проведенное в Китае, показало более быстрое исчезновение симптомов в группе HCQ. Однако это исследование также имеет существенные недостатки. Большая группа пациентов была исключена из исследования без понятных причин ( 132). Напротив, другое исследование ( 31 ) с участием 30 пациентов не показало влияния HCQ на снижение / исчезновение вирусной нагрузки. Некоторые авторы обсуждают возможный риск парадоксальных реакций, ведущих к обострению первичной вирусной инфекции после введения CQ или HCQ ( 70 , 71 ). Предварительные данные из публикации, не прошедшей рецензирование, представляют результаты наблюдательного исследования (т. Е. Наблюдательных исследований и исследований на основе данных, без контроля плацебо или рандомизации - рандомизированное лечение) у ветеранов США, госпитализированных с COVID-19, которые также не указывают на пользу от лечения HCQ. ( 57). Данные из другой, еще не рассмотренной публикации, представляют результаты ретроспективного анализа 181 пациента. Авторы сравнили группу пациентов, получавших HCQ, с группой нелеченных пациентов (группы были сопоставимы по другим факторам). Эффективность HCQ не была продемонстрирована ( 133 ). Непроверенные результаты крупнейшего на сегодняшний день рандомизированного клинического исследования не продемонстрировали эффективность HCQ в основной конечной точке, демонстрируя отрицательность вирусного теста, но дополнительный анализ результатов предполагает лучшие результаты в группе HCQ с точки зрения облегчения симптомов ( 134 ).
По состоянию на 13 мая 2020 г. был проведен непроверенный метаанализ опубликованных исследований ( 148) включены в общей сложности 11 исследований, включая большинство из вышеперечисленных. В общей сложности 2354 пациента получали лечение HCQ отдельно или в комбинации, а также 1952 пациента в контрольной группе. Авторы сообщают, что общая смертность существенно не различалась у пациентов с лечением HCQ и без него. Ухудшение клинического статуса и симптомов не различались между этими группами. Исчезновение вируса (так называемый клиренс) также существенно не отличалось. Частота нежелательных явлений была значительно выше в группе HCQ. Со временем количество таких метаанализов увеличивается, большинство из них делают выводы в ущерб HCQ. Однако эти статьи в основном не рецензируются и подчеркивают низкое качество включенных исследований. 9 июня 2020 года был опубликован еще один непроверенный метаанализ британских авторов со следующими выводами: прием гидроксихлорохина не снижает риск смерти у госпитализированных пациентов даже в сочетании с азитромицином. Риск остановки сердца и других побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы выше у пациентов, принимающих гидроксихлорохин (без азитромицина и в комбинации с ним), по сравнению с контрольной группой. В заключение авторы заявляют, что для окончательного решения о соотношении пользы и риска все еще ожидаются дополнительные данные (205 ).
HCQ представляет собой иммуномодулирующее средство, которое не считается иммунодепрессантом и не связано с повышенным риском инфицирования ( 135 ,  136 ). Однако некоторые исследования in vitro показывают, что HCQ влияет на иммунный ответ на вирусную инфекцию на уровне продукции цитокинов и подавляя презентацию антигена ( 137 ). Более 70 клинических испытаний этих веществ сейчас внесены в Реестр исследований ЕС. Государственный институт контроля над наркотиками одобрил четыре клинических исследования HCQ, которые будут проведены в Чешской Республике ( 44 , 45 , 167 , 199 ). Одно исследование в Чешской Республике ( 44) был преждевременно прекращен спонсором 25 июня 2020 года из-за сложности набора пациентов и осуществимости исследования, а также информации из других исследований, свидетельствующих об отсутствии пользы от лечения гидроксихлорохином COVID-19.
Возможное профилактическое (превентивное) введение HCQ также обсуждалось в средствах массовой информации и литературе ( 63 ), однако клинические данные не имеют никакого отношения к такому применению ( 64 ). Профилактическое введение HCQ широко применяется в Индии ( 65) у медицинских работников, лечащих пациентов с COVID-19, однако предположение о том, что профилактика HCQ должна работать, основано только на исследовании in vitro. Согласно результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, HCQ был не лучше плацебо при профилактическом введении в течение 4 дней после контакта с коронавирусом ( 180 ).

Данные рандомизированных контролируемых исследований указывают на неэффективность как постконтактной профилактики ( 252 ), так и лечения не госпитализированных пациентов с ранней стадией COVID-19 ( 253 ) и пациентов с более тяжелым заболеванием ( 254 , 255 ).Азитромицин - это антибиотик из группы так называемых макролидов, используемых для лечения инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, однако некоторые исследования показывают его возможное противовирусное действие на дыхательные пути ( 11 , 12  и  13 ). Этот противовирусный эффект конкретно против SARS-CoV-2 еще не продемонстрирован. Истинный клинический эффект азитромицина в качестве дополнения к HCQ также должен быть подтвержден другими клиническими исследованиями. Не было доказано, что один только азитромицин оказывает клиническое воздействие на COVID-19.
И HCQ, и азитромицин удлиняют интервал QT. Поэтому их совместное использование снова очень рискованно с точки зрения возможного возникновения фатальной сердечной аритмии. Такое лечение необходимо проводить при мониторинге ЭКГ пациентов. Помимо риска сердечных осложнений, прием только HCQ также связан с риском гипогликемии (снижение уровня сахара - глюкозы - в крови). Сообщалось также о случаях гипогликемии, включая потерю сознания, которая может быть опасной для жизни у пациентов, принимающих лекарства от диабета (противодиабетические) или у тех, у кого нет противодиабетических средств. Длительное применение и превышение рекомендованной суточной дозы также увеличивает риск ретинопатии (повреждение сетчатки и, как следствие, нарушение зрения). Таким образом, введение HCQ с азитромицином или без него не предназначено для самолечения и вообще не для профилактического применения. 
CQ и HCQ относятся к так называемым препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Это означает, что разница между терапевтической и токсической дозой невелика, и в случае передозировки или неправильного использования эти препараты являются высокотоксичными, включая значительный риск токсичности (также описаны летальные исходы) из-за (случайной) передозировки или случайного воздействия на детей ( 72 ).
Основываясь на увеличении числа зарегистрированных серьезных побочных реакций, включая несколько смертельных случаев, а также на опубликованных результатах исследований ( 73 , 74 ), EMA выпустило документ, обобщающий профиль безопасности CQ и HCQ 1 апреля 2020 года и напоминание 23 апреля 2020 года. что противомалярийные препараты в принципе следует назначать и вводить под наблюдением врача и только в определенных случаях ( 75 ,33 ). 29 мая 2020 года EMA снова выпустило документ для медицинских работников о рисках применения этих веществ, отметив, что несколько наблюдательных исследований указывают на повышенный риск аритмий и сердечной недостаточности, и неоднократно призывали к осторожности во время приема, только при медицинское наблюдение до получения дополнительных данных ( 181 ).
Во Франции было дополнительно изучено увеличение количества сообщений о серьезных побочных реакциях, связанных с CQ и HCQ ( 32 ). Анализ имеющихся данных показал, что наиболее серьезные сообщения касались сердечно-сосудистых побочных эффектов (несколько десятков зарегистрированных случаев), включая случаи внезапной смерти (единицы случая) ( 76 ).
В связи с вышеизложенным SÚKL в сотрудничестве с держателем регистрационного удостоверения опубликовала информационное письмо для специалистов в области здравоохранения, чтобы свести к минимуму риски применения гидроксихлорохина.
В связи с наблюдаемым увеличением количества сообщений об острых психозах и попытках самоубийства (включая попытки самоубийства) в Испании Национальное управление (AEMPS) указывает на уже известный риск нейропсихиатрических побочных реакций, связанных с применением HCQ. Также сообщалось о случаях у пациентов, не имевших ранее психических проблем, с начальной дозой 800 мг HCQ с последующей дозой 400 мг HCQ. Ввиду этих значительных рисков врачи должны посоветовать пациентам или их семьям немедленно обращаться к врачу, если у них развиваются внезапные психиатрические симптомы ( 143 ).
Два клинических испытания с добавлением азитромицина к гидроксихлорохину при лечении пациентов с инфекцией COVID-19 были одобрены в Чешской Республике ( 45 , 199).
22 мая 2020 года был опубликован анализ информации из международного регистра (всего 96 032 пациента). В ходе анализа сравнивался риск смерти во время госпитализации и риск сердечной аритмии во время госпитализации в группе пациентов, получавших CQ, HCQ или комбинацию с азитромицином (или другим антибиотиком из группы макролидов), по сравнению с контрольной группой. Группы пациентов, получавших CQ или HCQ, имели более высокий риск смерти или аритмии, чем контрольная группа. Добавление макролидов увеличивало риск ( 167 ).
На основании этой публикации 26 мая 2020 года ВОЗ приостановила набор пациентов с гидроксихлорохином в исследование SOLIDARITY ( 165). Некоторые страны ЕС также приостановили некоторые клинические испытания HCQ, в то время как некоторые продолжают набирать пациентов (например, исследование RECOVERY в Великобритании ( 166 ).
Ситуация с исследованиями в Чешской Республике сообщается в  пресс-релизе SÚKL. гидроксихлорохина на курсе COVID-19, но двое из них имеют ограниченный набор, и
28 мая 2020 года группа клинических экспертов направила открытое письмо авторам и редактору журнала Lancet ( 177), что обращает внимание на недостатки данных, используемых в исследовании, и их обработки. 4 июня 2020 г. журнал Lancet объявил об отзыве экспертной статьи, поскольку трое ее авторов не смогли провести независимый аудит данных и не смогли гарантировать достоверность данных, на которых основывалась статья ( 178 ).
3 июня 2020 года директор ВОЗ после проверки потенциальных рисков для безопасности подтвердил продолжение всех частей клинического исследования SOLIDARITY, включая группу HCQ ( 179 ).
5 июня 2020 года были опубликованы предварительные результаты исследования RECOVERY по группе гидроксихлорохина. По запросу Агентства по лекарственным средствам Соединенного Королевства (MHRA), а затем и независимого комитета по мониторингу, данные, полученные в этой группе, были раскрыты и проанализированы (всего 1542 пациента и 3132 пациента были включены в контрольную группу). Не было обнаружено значительных различий в первичной конечной точке, т.е. уровне смертности в течение 28 дней, между гидроксихлорохином и контрольной группой. Положительного влияния гидроксихлорохина на продолжительность госпитализации не обнаружено. Авторы заключают, что предварительные результаты ясно показывают, что гидроксихлорохин не снижает риск смерти. Это первые результаты большого рандомизированного исследования, которое, как ожидается, повлияет на лечение COVID-19 во всем мире. В исследовании RECOVERY пациенты были прекращены из группы гидроксихлорохина (198 ). 

15 июня 2020 года FDA отменило свое мартовское решение разрешить гидроксихлорохину и хлорохину лечить госпитализированных пациентов с COVID-19. Согласно официальному письму, согласно FDA, очень маловероятно, что эти два вещества будут эффективны при лечении инфекции. В письме излагаются следующие причины:

1) Первоначальный вывод о том, что гидроксихлорохин и хлорохин снижают вирусную нагрузку, не получил последовательного подтверждения в дальнейших исследованиях.
2) В последней версии клинических рекомендаций Национального института здравоохранения от 1 сентября 2020 г. ( 142 ) рекомендуется не назначать гидроксихлорохин и хлорохин госпитализированным пациентам. У пациентов с легким течением заболевания рекомендация сохраняется только в том случае, если пациент включен в клиническое исследование.
3) Данные большого рандомизированного исследования (RECOVERY) не показали, что введение гидроксихлорохина снижает смертность или другие преимущества для госпитализированных пациентов ( 203 ).

17 июня 2020 года ВОЗ решила окончательно прекратить лечение пациентов из группы гидроксихлорохина в исследовании SOLIDARITY (включая дополнительное французское исследование DISCOVERY). Решение основано на анализе данных, полученных в ходе исследования, а также данных из других источников. ВОЗ заявляет, что это решение не имеет ничего общего с возможной эффективностью гидроксихлорохина для профилактики COVID-19 ( 204 ).
20 июня стало известно, что NIH остановил клиническое исследование ORCHID по безопасности и эффективности гидроксихлорохина у госпитализированных пациентов с симптомами COVID-19. Это было сделано на основе постоянного анализа данных и окончательного решения Комиссии по мониторингу. Данные показывают, что лекарство не помогло от плацебо. В это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было включено более 470 пациентов, группа гидроксихлорохина получала 400 мг два раза в день в первый день и затем 200 мг два раза в день до 5 дня ( 206 ).
Последняя версия бельгийских клинических рекомендаций по лечению COVID-19, которая является одной из наиболее подробных, теперь предлагает использование гидроксихлорохина только в клинических испытаниях после предварительной переоценки пациентов в дозе 400 мг через 12 часов и 200 мг дважды в день до 5. по ( 21 ).
4 июля 2020 года ВОЗ обновила информацию о подвеске руки в исследовании SOLIDARITY, дополненную суспензией руки лопинавиром / ритонавиром ( 216 ). Промежуточные результаты исследования показали, что гидроксихлорохин и лопинавир / ритонавир существенно не снижали смертность госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению со стандартным лечением.
Были опубликованы препринты двух обсервационных исследований: обсервационного ретроспективного исследования в США с более низким уровнем смертности ( 217 ), где наблюдаемое снижение смертности в обсуждениях приписывается раннему лечению HCQ у этих пациентов, и французское обсервационное исследование. при этом наблюдался более высокий уровень успешности выписки пациентов, получавших HCQ (но не при комбинации HCQ и AZT; 218 ). Однако результаты обоих исследований требуют дальнейшего подтверждения рандомизированными контролируемыми исследованиями.ДРУГИЕ АНТИПАРАЗИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВАНитазоксанид
Нитазоксанид является пролекарством тизоксанида, противоинфекционного препарата широкого спектра действия, который действует против множества внеклеточных и внутриклеточных простейших, гельминтов, анаэробных и микроаэрофильных бактерий. Недавние исследования in vitro показывают, что нитазоксанид также обладает противовирусным действием широкого спектра действия. Нитазоксанид показал ингибирование SARS-CoV-2 in vitro. In vivo нитазоксанид значительно снижал уровень интерлейкина 6 (IL-6) в плазме крови у мышей ( 185). Хотя исследования in vitro показывают, что нитазоксанид может играть роль в лечении COVID-19, клинических доказательств его эффективности пока нет. С этой целью в настоящее время проводятся клинические испытания нитазоксанида в качестве монотерапии и в комбинации с гидроксихлорохином. Кроме того, запланировано несколько клинических испытаний монотерапии нитазоксанидом в сочетании с другими потенциальными препаратами для COVID-19, такими как хлорохин, гидроксихлорохин, азитромицин или ивермектин, а также в качестве комбинированной терапии нитазоксанид + ивермектин + рибавирин или нитазоксанид + ивермектин + азитромицин ( 186 ). Нитазоксанид одобрен в США для лечения диареи, вызванной Giardia lamblia или Cryptosporidium parvum ( 187). В литературе есть информация о том, что комбинация нитазоксанида с азитромицином может быть более безопасной и эффективной схемой, которая может заменить комбинацию HCQ и азитромицина ( 210 ).АНТИВИРОТИКИВ частности, противовирусные препараты упоминаются как многообещающее средство от COVID-19. Во многих случаях их возможный эффект обусловлен только молекулярным стыковкой и не подтвержден в клинической практике ( 14 ). Поэтому эти противовирусные препараты (индинавир, саквинавир, нелфинавир, типранавир, ампренавир, фосампренавир, галидесивир) не включены в обзор, однако SÚKL также отслеживает текущие события в этой области. Опубликована статья с саквинавиром и нелфинавиром, в которой описывается их возможное in vitro действие на снижение проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетки (на уровне так называемого фермента катепсина L; 211 ).Ремдесивир
Это противовирусное лекарство, которое изначально было разработано для лечения заболеваний, вызванных вирусами Эбола и Марбург. В настоящее время в США, Азии и некоторых странах ЕС проводятся клинические испытания для проверки эффективности ремдесивира в лечении COVID-19. Отобранные пациенты с подтвержденной инфекцией новым типом коронавируса госпитализируются, и их состояние здоровья требует искусственной вентиляции легких, это лечение также доступно в Чешской Республике, на основании исключения Министерства здравоохранения ( 15 ), на которое SÚKL дала свое согласие ( 16 ).
Как уже было опубликовано на веб-сайте SÚKL, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выпустило рекомендации по так называемой программе сострадательного использования ремдесивира ( 46). Помимо информации о целевой группе пациентов и способах введения ремдесивира, эта рекомендация также содержит основную информацию о его безопасности. На этом основании Чешская Республика одобрила использование ремдесивиру, благодаря еще одному исключению Министерства здравоохранения от 24. 4. 2020 ( 89 ), на которое SIDC дало положительное заключение . Мнение EMA теперь распространено на пациентов, которые не зависят от искусственной вентиляции легких, а также упоминается возможное сокращение курса лечения ремдесивиром до 5 дней. Подробнее здесь:  http://www.sukl.cz/sukl/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-doporucila-rozsirit .
EMA подчеркивает, что из-за продолжающихся клинических испытаний эффективность ремдесивира в лечении COVID-19 в настоящее время не может рассматриваться. Эффективность ремдесивира не была подтверждена в клинических исследованиях, однако в настоящее время доступны данные программы сострадательного использования. Однако эти данные не позволяют делать выводы об эффективности ремдесивира из-за его небольшого масштаба и неравномерности лечения ( 51). Кроме того, профиль безопасности ремдесивира еще не окончен. Однако EMA сообщает об уже идентифицированном риске гепатотоксичности (т. Е. Лекарственного поражения печени), связанного с приемом ремдесивира. В клинических испытаниях наблюдалось временное повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ). Следовательно, согласно рекомендациям EMA, ремдесивир не следует назначать одновременно с другими препаратами с известным риском гепатотоксичности, а у пациентов, получающих лечение, следует регулярно контролировать уровни ферментов печени ( 47 , 48 ).
30 апреля 2020 года Комитет EMA по лекарственным средствам для человека (CHMP) начал скользящий обзор данных ремдесивира ( 106). «Постоянный обзор» - это один из инструментов регулирования, доступных EMA для ускорения предварительной оценки перспективного лекарственного препарата во время чрезвычайной ситуации, такой как продолжающаяся пандемия COVID-19. Эта процедура означает, что фармацевтические компании представляют данные EMA для оценки, как только они становятся доступными, вместо того, чтобы отправлять данные сразу, как это обычно бывает при обычной заявке на получение разрешения на продажу. В прошлом скользящий обзор использовался в 2014 году для оценки вакцины против Эболы и в 2009 году во время пандемии гриппа для ускорения разработки противогриппозной вакцины. 8 июня 2020 года EMA сообщило о подаче заявки на централизованную регистрацию ( 196 , см. Также http://www.sukl.cz/sukl/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-obdrzela-zadost-o ).
1 мая 2020 года FDA одобрило использование ремдесивира в соответствии с разрешением на применение в чрезвычайных ситуациях (EUA; 107). EUA - это процедура в Соединенных Штатах, которая в случае чрезвычайной ситуации, такой как химическая, биологическая, радиационная или ядерная угроза, позволяет сделать доступными и использовать ресурсы, необходимые во время такой чрезвычайной ситуации ( 108 ).
9 июня 2020 года Министерство здравоохранения Чешской Республики выдало третье разрешение на использование незарегистрированного лекарственного препарата ремдесивир, см.  Http://www.sukl.cz/leciva/informace-o-tretim-povoleni-pouzivani-neregistrovaneho .
25 июня 2020 года CHMP выпустил рекомендацию для условного разрешения на продажу ремдесивира ( 209) для лечения COVID-19 у пациентов старше 12 лет с пневмонией (пневмонией), которым требуется дополнительная кислородная терапия. Пресс-релиз SÚKL здесь .
3 июля 2020 года Европейская комиссия приняла решение об условном разрешении на продажу ремдесивира в ЕС ( 215 ). 28 июля 2020 года Европейская комиссия подписала соглашение с Gilead о поставке ремдезивируса. С начала августа в государствах-членах и Великобритании доступны дозы ремдесивира для лечения примерно 30 000 пациентов с тяжелыми симптомами COVID-19. Комиссия также в настоящее время готовит совместные закупки для дальнейших поставок этого лекарственного препарата для покрытия дополнительных потребностей. Эти поставки ожидаются с октября 2020 года ( 258 ).

Уже доступны результаты исследований:

Исследование NCT04280705 ( 91 ).
Предварительные результаты этого исследования показывают, что у пациентов, получавших ремдесивир, время восстановления было на 31% меньше, чем у пациентов, получавших плацебо (p <0,001). В частности, среднее время восстановления составляло 11 дней у пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15 днями у пациентов, получавших плацебо. Смертность в группе ремдесивира была ниже, но статистически недостоверной (8% против 11,6%) ( 92 ).

Исследование NCT04292899 ( 93 )
Исследование показало, что пациенты, прошедшие 10-дневный цикл лечения ремдесивиром, достигли аналогичного улучшения клинического статуса по сравнению с пациентами, завершившими пятидневный цикл лечения. Еще один результат этого исследования: согласно анализу исследования, пациенты, получавшие ремдесивир в течение 10 дней с момента появления симптомов, имели лучшие результаты по сравнению с пациентами, получавшими лечение после более чем 10 дней появления симптомов ( 94 ). Окончательные данные исследования были опубликованы 27 мая 2020 г. ( 195 ).

Исследование NCT04257656 ( 95 )
158 взрослых пациентов (госпитализированных с тяжелой формой COVID-19) получали ремдесивир и 79 плацебо. В этом исследовании ремдесивир не был связан со статистически значимой клинической пользой (не было статистически значимо более короткого времени до клинического улучшения). Хотя это не является статистически значимым, у пациентов, получавших ремдесивир, было более короткое время до клинического улучшения, чем у пациентов, получавших плацебо (у пациентов, получавших ремдесивир в течение 10 дней после появления симптомов COVID-19). Однако это сокращение времени до клинического улучшения требует подтверждения в более крупных исследованиях. Это исследование было преждевременно прекращено из-за недостаточного набора пациентов ( 96 ).

21 сентября 2020 года были опубликованы результаты исследования, сравнивающего ремдесивир и стандартную помощь госпитализированным пациентам с менее тяжелым COVID-19. В этом исследовании не было статистически значимой разницы между пациентами, получавшими ремдесивир в течение 10 дней, и пациентами, получавшими только стандартную помощь ( 270 ).

Лопинавир / ритонавир
Это комбинация двух противовирусных препаратов, централизованно разрешенная в ЕС, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Это лечение рассматривается, потому что безопасность этих веществ подтверждена документально при их применении у пациентов с ВИЧ, и предположение об эффективности основано на исследованиях in vitro (т.е. лабораторных) и молекулярном моделировании. Однако в недавнем исследовании ( 17) у 199 пациентов, госпитализированных с COVID-19, когда 99 из них вводили комбинацию лопинавир / ритонавир, было показано, что лечение достаточно эффективно по сравнению с пациентами, не получавшими эту комбинацию. В другом исследовании, в котором лопинавир / ритонавир вводили 34 пациентам с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести, не наблюдалось достаточной пользы от этого лечения по сравнению с пациентами, не получавшими комбинацию ( 125 , 126 ). В настоящее время проводятся дальнейшие исследования ( 127 ), однако имеющиеся в настоящее время данные показывают, что эта комбинация неэффективна при лечении COVID-19.
Результаты крупного рандомизированного исследования RECOVERY с участием 1596 пациентов не показали, что лопинавир / ритонавир сочетали снижение смертности или другие преимущества для госпитализированных пациентов с COVID-19 ( 223 ). 4 июля 2020 г.ВОЗ обновила информацию о приостановке руки лопинавиром / ритонавиром в исследовании SOLIDARITY ( 216 ). Промежуточные результаты исследования показали, что лопинавир / ритонавир не оказали значительного влияния на снижение смертности госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению со стандартной помощью.Рибавирин.
Это противовирусный препарат, который зарегистрирован в Чешской Республике и показан в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С. COVID-19 обычно тестируется в сочетании с другими лекарствами (например, софосбувиром или интерфероном или с комбинацией лопинавира). / ритонавир). В одном исследовании в США ( 151 ) он был испытан в виде раствора для ингаляций. Например, согласно корейским рекомендациям по лечению COVID-19 ( 18 ), использование рибавирина и интерферона в качестве препаратов первого ряда не рекомендуется из-за риска побочных эффектов. Однако использование этих препаратов может быть рассмотрено, если лечение лопинавиром, ритонавиром, CQ или HCQ неэффективно. Эффективность рибавирина в лечении COVID-19 должна быть подтверждена в дальнейших клинических исследованиях ( 98 ).

Фавипиравир
. Действующее вещество фавипиравира разрешено в Японии для лечения гриппа. Он не зарегистрирован в Чехии или ЕС. Он также производится по лицензии в качестве дженерика в Китае для нужд местных клинических испытаний. Один из них уже закрыт ( 19 ). В этом клиническом исследовании фавипиравир вводили 120 пациентам с COVID-19, что способствовало их более быстрому выздоровлению. Однако это не окончательное подтверждение эффективности этого продукта. Согласно исследованию, фавипиравир более эффективен на ранних стадиях заболевания. В этом исследовании лечение фавипиравиром сравнивали с лечением умифеновирусом (см. Ниже).
В другом клиническом исследовании в Китае сравнивали эффективность и безопасность фавипиравира и комбинации лопинавир / ритонавир. В этом исследовании фавипиравир вводили 35 пациентам в комбинации с ингаляцией интерферона-α и лопинавир / ритонавир 45 пациентам в комбинации с ингаляцией интерферона-α. Результаты этого исследования подтверждают, что фавипиравир сравнивается с комбинацией лопинавир / ритонавир, но выводы этого исследования нельзя считать окончательными из-за методологических ограничений и небольшого числа пациентов ( 34 ).
В Чешской Республике использование фавипиравира разрешено на основании специального разрешения Министерства здравоохранения ( 99 ), по которому SÚKL подготовила заключение .
В одном китайском исследовании ( 140) при дозировке фавипиравира: 2200 мг в качестве ударной дозы с последующим приемом 600 мг каждые 8 ​​часов в течение 14 дней, не оказали эффекта против SARS-CoV-2, вероятно, потому, что не была достигнута требуемая концентрация препарата в крови. Скорее, целесообразно дозирование на верхнем конце диапазона дозирования (например, ударная доза от 2400 мг до 3000 мг два раза в день в день 1, а затем поддерживающая доза от 1200 мг до 1800 мг два раза в день, начиная со дня 2). Это также упоминается в бельгийских директивах от 18 июля 2020 г. ( 21 ). Сообщалось о положительных результатах эффекта фавипиравира из многоцентрового обсервационного исследования в Таиланде с участием 247 пациентов ( 234 ). 22 июля Гленмарк сообщил о результатах клинического исследования фазы III фавипиравира для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести ( 251). Это исследование показало статистически значимое ускорение улучшения здоровья.

Умифеновирус.
Это противовирусный препарат, применяемый для лечения гриппа в России и Китае. В вышеупомянутом исследовании он был хуже, чем фавипиравир. Напротив, в небольшом исследовании небольшого числа из 16 пациентов было показано, что умифеновирус в сочетании с лопинавиром / ритонавиром имеет лучший эффект, чем один лопинавир / ритонавир ( 20 ). В исследовании, проведенном в Китае, изучалось влияние противовирусных препаратов умифеновируса и осельтамивира на постконтактную профилактику у членов семьи и медицинских работников, которые контактировали с пациентами, инфицированными новым коронавирусом SARS-CoV-2. Результаты исследования демонстрируют эффективность умифеновируса в постконтактной профилактике. Однако методологические ограничения данного исследования требуют дальнейшего подтверждения этих результатов (35 ). Умифеновирус может быть более эффективным в сочетании с другими противовирусными препаратами. Однако результаты дальнейших клинических исследований ждут окончательного подтверждения этого предположения.

Дарунавир
разрешен в ЕС в рамках централизованной процедуры и используется в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для лечения пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Дарунавир или комбинация дарунавира и кобицистата обсуждались как возможная альтернатива лечению COVID-19, однако сам MAH заявил, что у него нет доказательств того, что дарунавир оказывает какое-либо действие на SARS-CoV-2 ( 22 ). и исследование in vitro не продемонстрировало противовирусной эффективности против SARS-CoV-2 ( 207). Клиническое исследование с участием 30 пациентов также не продемонстрировало эффективность комбинации дарунавир / кобицистат при лечении COVID-19 по сравнению со стандартной терапией ( 208 ).

Cobicistat
Это противовирусный препарат, разрешенный в ЕС в комбинации с дарунавиром по централизованной процедуре и используемый в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для лечения пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Он также официально разрешен и показан в качестве монокомпонентного лекарственного средства для оптимизации фармакокинетики атазанавира или дарунавира в комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Как и в случае с дарунавиром, его влияние на лечение COVID-19 не установлено.

Балоксавир
Это противовирусный препарат, зарегистрированный в США для лечения гриппа. Заявка на централизованную регистрацию, в том числе и при наличии гриппа, была подана в EMA в декабре 2019 года. Однако клинические испытания в комбинации с фавипиравиром и лопинавиром / ритонавиром не показали клинического эффекта при добавлении балоксавира или фавипиравира к стандартной терапии ( 140 ). 

Камостат мезилат (CM)
Камостат мезилат (CM) является ингибитором фермента TMPRSS2. TMPRSS2 - это так называемая сериновая протеаза, фермент, который отвечает за активацию так называемого белка-шипа на поверхности вируса SARS-CoV-2. Затем «спайковый белок» опосредует проникновение вируса в клетки человека. Таким образом, ингибирование (ослабление) TMPRSS2 может снизить проникновение вируса в клетки человека. КМ блокировал распространение вируса БВРС-КоВ in vitro на мышиной модели БВРС ( 109). Из-за сходства вирусов MERS-CoV и SARS-CoV-2 предполагается аналогичный механизм действия ( 110 ). Планируется 5 клинических испытаний CM в разных странах (США, Израиль, Дания; 111 ). CM одобрен в Японии ( 112 ) для лечения панкреатита (воспаления поджелудочной железы), где он также действует путем ингибирования ферментов, на этот раз пищеварительных ферментов (например, трипсин).

Нафамостат мезилат
Мезилат нафамостата, как и указанный выше мезилат камостата, является ингибитором сериновой протеазы TMPRSS2. TMPRSS2 - это фермент, который отвечает за активацию так называемого белка-шипа на поверхности вируса SARS-CoV-2. Затем белок-спайк опосредует проникновение вируса в клетки человека. Таким образом, ингибирование (ослабление) TMPRSS2 может снизить проникновение вируса в клетки человека. Мезилат нафамостата ингибировал проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки-хозяева в анализах in vitro примерно в 15 раз большей эффективностью, чем мезилат камостата ( 182 ). В настоящее время планируется провести одно клиническое исследование (RACONA Study) для проверки эффективности внутривенного введения мезилата нафамостата при лечении пациентов с COVID-19 ( 183). Помимо ингибирования фермента TMPRSS2, мезилат нафамостата также ингибирует другие ферментные системы. Это вещество одобрено в Японии в качестве антикоагулянтной терапии у пациентов, постоянно получающих заместительную почечную терапию в связи с острым повреждением почек ( 184 ). 3 июля 2020 года была опубликована статья, в которой говорилось, что мезилат нафамостата в сочетании с фавипиравиром может блокировать проникновение и репликацию вируса, а также реакцию организма на гиперкоагулопатию ( 235 ).EIDD-2801 и EIDD-1931
Молекула EIDD-1931 (β-D-N4-гидроксицитидин или NHC) является активной формой противовирусного пролекарства широкого спектра действия EIDD-2801. Это так называемый аналог рибонуклеозида. Механизм действия EIDD-1931, аналогичного ремдесивиру, был идентифицирован для вируса венесуэльского конского энцефалита по его способности имитировать рибонуклиды (компоненты молекулы РНК), что приводит к снижению репликации вируса.
Тестирование этого вещества in vitro на клетках слизистой оболочки дыхательных путей человека выявило ингибирование (подавление) репликации вируса в тканях, инфицированных MERS-CoV, SARS-CoV и SARS-CoV-2. Кроме того, было показано, что он эффективен против других подобных вирусов у животных (bat-CoV: SHC014, HKU3 и HKU5) и вирусов, устойчивых к ремдесивиру, где две идентифицированные мутации устойчивости к ремдезириву вызвали повышенную чувствительность к ингибированию этим веществом. Затем молекула EIDD-2801 была протестирована на мышах. Профилактическая терапия EIDD-2801 при пероральном введении через 12 часов после инфицирования БВРС-КоВ привела к снижению потери веса, легочного кровотечения и репликации вируса. Однако терапия, проводимая между 24 и 48 часами, не показала подобного эффекта.
В настоящее время в Соединенном Королевстве (Великобритания) проводятся исследования по тестированию различных доз продукта (однократное и многократное введение) и по изучению влияния приема пищи на биодоступность. В мае 2020 года в США запланированы два исследования на пациентах с впервые выявленным COVID-19. Исследование AGILE в Великобритании запланировано на июнь 2020 года для изучения введения нескольких доз пациентам с COVID-19, а в Соединенных Штатах запланированы два рандомизированных исследования у пациентов с COVID-19 с факторами риска ( 118 ).
Merck планирует запустить два крупных клинических испытания в сотрудничестве с NIAD под кодовым названием MK-4482 (бывший EIDD-2801; 259 ). Одно исследование в Великобритании на здоровых добровольцах было прекращено, два исследования продолжаются в США ( 260 ).

Данопревир
Действующее вещество данопревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (NS3) и зарегистрирован в Китае для лечения хронического гепатита С. Данопревир тестируется в качестве потенциального средства для лечения COVID-19 в комбинации с ритонавиром, возможно с добавлением другого препарата (например, интерферона, рибавирина). ).
На сегодняшний день небольшое обсервационное исследование было проведено у 11 пациентов с подтвержденным заболеванием COVID-19, когда данопревир применялся отдельно или в комбинации с интерфероном в сочетании с противовирусным ритонавиром. У некоторых пациентов клиническое состояние быстро улучшилось, и все пациенты, прошедшие лечение, дали отрицательный результат на COVID-19 в течение 4-12 дней ( 147 ). Однако эффективность данопревира в лечении COVID-19 должна быть подтверждена в дальнейших клинических исследованиях.

Кортикостероиды

ВОЗ ранее не рекомендовала рутинное использование кортикостероидов у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Предыдущие данные свидетельствуют о том, что кортикостероиды не улучшают выживаемость пациентов с COVID-19 и могут представлять риск для таких пациентов ( 23 ). CPAM (Китайская международная ассоциация обмена и продвижения в медицине и здравоохранении) заявила, что использование кортикостероидов для лечения COVID-19 является спорным и поэтому должно использоваться с осторожностью ( 24 ). Использование кортикостероидов в настоящее время отслеживается в рамках клинических испытаний. Клинические испытания активных веществ дексаметазона (включая исследование RECOVERY ), гидрокортизона, преднизона ( 119) и метилпреднизолон (120). Вдыхание будесонида также отслеживается в клинических исследованиях ( 121 ).
8 июня 2020 г. набор в группу дексаметазона был остановлен в исследовании RECOVERY, поскольку, по мнению спонсора клинического исследования, уже было включено достаточное количество пациентов, чтобы определить, имеет ли препарат значимое преимущество ( 201). В общей сложности 2104 пациента были рандомизированы для получения дексаметазона в дозе 6 мг один раз в день (перорально или внутривенно) в течение десяти дней, по сравнению с 4 321 пациентом, рандомизированным в группу стандартной помощи. Среди пациентов, получающих только стандартную помощь (SoC), 28-дневная смертность была самой высокой у пациентов, нуждающихся в вентиляции (41%), средней - у тех, кому требовался только кислород (25%), и самой низкой - у тех, кому требовалась вентиляция. те, кому не требовалось респираторного вмешательства (13%). Дексаметазон снизил смертность у пациентов на ИВЛ на одну треть и на одну пятую у других пациентов, получающих только кислородную терапию. У пациентов, которым не требовалась респираторная поддержка, пользы не наблюдалось.
16 июня 2020 года ВОЗ также опубликовала информацию о том, что она приветствует результаты первоначальных клинических испытаний в Соединенном Королевстве (Великобритания), которые показывают, что дексаметазон, кортикостероид, может спасти жизни пациентов, которые тяжело болеют COVID-19 ( 202 ). Предварительные результаты применения дексаметазона были опубликованы 22 июня 2020 г., но пока они представлены в виде препринта ( 141 ). Дексаметазон также рекомендуется тяжелобольным или критически больным пациентам с COVID-19 в бельгийской рекомендации по лечению COVID-19, в частности, в обновленной версии от 18 июля 2020 г. ( 21 ) и в рекомендации NIH США ( 142 ), где также рекомендуется использование. у беременных с COVID-19.
ВОЗ опубликовала документ под названием «Вопросы и ответы о дексаметазоне и COVID-19» ( 219). 24 июля 2020 года EMA объявило о начале оценки дексаметазона для лечения взрослых с COVID-19, которым требуется респираторная поддержка ( 231 ). Результаты этой оценки были опубликованы 18 сентября 2020 г., в них сделан вывод о том, что EMA, основанное на обзоре доступных данных, поддерживает использование дексаметазона у взрослых и подростков (в возрасте 12 лет и с массой тела не менее 40 кг), которым требуется дополнительная кислородная терапия ( 273 ). 2 сентября 2020 года ВОЗ опубликовала руководство по применению кортикостероидов для лечения COVID-19 ( 268 ). 2 сентября 2020 года EMA объявило о получении заявки на регистрацию дексаметазона для лечения COVID-19 ( 269 ).ПРОТИВОВоспалительные препараты

Колхицин
Колхицин - это противовоспалительное средство (лекарство, используемое для лечения подагры), используемое для лечения аутоиммунных воспалительных заболеваний (семейная средиземноморская лихорадка и болезнь Бехчета) и для лечения перикардита (воспалительного заболевания перикарда). Колхицин ингибирует полимеризацию микротрубочек, тем самым предотвращая хемотаксис, и ингибирует воспаление NLRP3, тем самым подавляя продукцию интерлейкина IL-1β и ряда других интерлейкинов (включая IL-6). Терапевтический потенциал колхицина при гипервоспалительном состоянии у пациентов с COVID-19 все еще теоретический, его эффективность при лечении COVID-19 не установлена. С этой целью в настоящее время во всем мире проводится несколько клинических испытаний ( 122 ). Результаты одного исследования из Греции ( 236) указал на возможный клинический эффект. Колхицин имеет узкое терапевтическое окно, потенциально токсичен и чрезвычайно токсичен в случае передозировки. Однако в одной публикации от мая 2020 года говорится, что использование колхицина у пациентов с COVID-19 может привести к ухудшению их состояния ( 212 ). Однако впоследствии это утверждение было оспорено в том же журнале. ( 237 ) ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ Руксолитиниб




Лекарство с активным веществом руксолитиниб разрешено в ЕС в рамках централизованной процедуры в качестве цитостатика для лечения миелофиброза (рака костного мозга) и истинной полицитемии (заболевания крови с повышенным количеством эритроцитов). Руксолитиниб является селективным ингибитором киназы Януса (JAK) JAK1 и JAK2. Ожидаемый эффект руксолитиниба при гипервоспалительном состоянии у пациентов с COVID-19 заключается в ингибировании сигнального пути клеток JAK / STAT, что приводит к ингибированию повышенных уровней цитокинов (включая интерферон γ (IFN-γ)). Его использование в настоящее время отслеживается в ходе клинических испытаний ( 123 ). В Италии применение руксолитиниба одобрено в рамках так называемой программы сострадательного использования ( 139 ).
Авторы двух опубликованных отчетов о случаях заболевания от 22 мая 2020 года указывают на возникновение серьезных побочных эффектов у пациентов, госпитализированных с COVID-19 и получавших руксолитиниб. Авторы описывают тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов), анемию, развитие условно-патогенной инфекции и тяжелые кожные проявления, включая пурпуру (множественные кровотечения в кожу или слизистые оболочки) в сочетании с руксолитинибом. Хотя это известные и ожидаемые побочные реакции, из-за их тяжести и быстро прогрессирующего характера терапию руксолитинибом пришлось преждевременно прекратить в описанных случаях. Авторы подчеркивают необходимость осторожности при одновременном применении с другими антиретровирусными препаратами, в частности ( 171 ). Уже опубликованы первые результаты клинических испытаний, показывающие положительные результаты (224 , 225 ). Были опубликованы результаты исследования 43 пациентов, проведенного в Китае, которые не показали статистически значимых результатов, но указали на возможное более быстрое улучшение здоровья ( 261 ).

Барицитиниб
Лекарственный препарат с активным веществом барицитиниб разрешен в ЕС в качестве централизованной процедуры для лечения ревматоидного артрита. Барицитиниб - селективный и обратимый ингибитор киназы Януса (JAK) JAK1 и JAK2. Ожидаемый эффект барицитиниба при гипервоспалительном состоянии у пациентов с COVID-19 заключается в подавлении сигнального пути клеток JAK / STAT, что приводит к предотвращению повышения уровня цитокинов (включая интерферон γ; IFN-γ). Кроме того, терапевтический потенциал барицитиниба обусловлен его высоким сродством к AAK1 (протеинкиназа 1, ассоциированная с адаптером). Его использование в настоящее время отслеживается в ходе клинических испытаний ( 124 ). Клинические испытания барицитиниба в комбинации с ремдесивиром также были начаты в США ( 152). Первые положительные результаты многоцентрового исследования влияния барицитиниба на лечение легкой пневмонии, связанной с COVID-19, были опубликованы в препринте ( 226 ). Проведенное в Италии исследование 113 пациентов (лечение барицитинибом, контрольная группа 78 пациентов) вместе с 3 другими исследованиями (20, 12 и 15 пациентов) указали на возможный положительный эффект препарата ( 262 ).Опаганиб (ABC294640)
Опаганиб (ABC294640) - это так называемый селективный конкурентный ингибитор фермента сфингозинкиназы 2 (SK2). Как лекарственный препарат для исследований, он проходит испытания в Израиле на предмет его противоопухолевого и противовоспалительного действия. FDA одобрило рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование для оценки эффекта у 40 пациентов с легкой и тяжелой инфекцией COVID-19 ( 149 ), а в Соединенном Королевстве лечение опаганибом было одобрено у 270 пациентов с тяжелой пневмонией COVID-19 ( 227 ). Клинические результаты использования программы сострадательного использования в Израиле были опубликованы с клиническим улучшением у отдельных пациентов, а также были использованы в программе сострадательного использования в Италии ( 150). В настоящее время идет процесс утверждения исследований в Мексике и Бразилии, исследования фазы 2/3 в России и Великобритании были одобрены, а исследование фазы 2 в США ожидается в августе 2020 года ( 263 ).

ДРУГИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ
Пирфенидон

Это иммунодепрессант (вещество, подавляющее иммунные реакции), который зарегистрирован в ЕС централизованной процедурой и используется для лечения легкого и умеренного идиопатического фиброза легких (IPF), серьезного и необратимого заболевания неясной причины, которое приводит к постепенному рубцеванию легочной ткани и вызывает необратимое повреждение легких) у взрослых пациентов. Текущие данные свидетельствуют о том, что пирфенидон обладает как антифибротическим (против рубцовым действием), так и противовоспалительным свойствами. Основываясь на научных данных о том, что неконтролируемое производство провоспалительных факторов при цитокиновых штормах у пациентов с COVID-19 может вызывать острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), ведущий к фиброзу легких, в настоящее время изучается эффективность и безопасность пирфенидона у пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19. 19 в клиническом исследовании в Китае ( 168). Возможная роль пирфенидона в качестве антифибротической терапии при COVID-19 более подробно рассматривается в коротком отчете в Lancet ( 169 ). Нинтеданиб


Это препарат, относящийся к иммуномодулирующим препаратам и цитостатикам (ингибиторам протеинкиназ). Продукты, содержащие нинтеданиб, разрешены в ЕС посредством централизованных процедур для лечения идиопатического фиброза легких (IPF) у взрослых пациентов, системной склеродермии (тяжелого аутоиммунного заболевания, поражающего кровеносные сосуды, кожу, иногда пищеварительный тракт, почки или легкие; аутоантитела сначала вызывают фиброзный склеротизация мелких сосудов - гиперпродукция коллагена и, следовательно, их вазовинирование, затвердевание; это может повлиять не только на кожу, но и на внутренние органы) и в сочетании с другими лекарствами для лечения определенных типов опухолей. Нинтеданиб блокирует нитьклеточные сигнальные каскады, которые, как было показано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальном заболевании легких. Основываясь на научных данных о том, что неконтролируемое производство провоспалительных факторов при цитокиновых штормах у пациентов с COVID-19 может вызывать острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), ведущий к фиброзу легких, эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с умеренным и тяжелым заболеванием в настоящее время неизвестны. COVID-19 отслеживался в ходе клинических испытаний в Китае ( 170 ). И нинтеданиб, и пирфенидон могут помочь предотвратить фиброзные последствия инфекции COVID-19. Однако истинный эффект должен быть продемонстрирован в контролируемых рандомизированных исследованиях. Сиролимус




Сиролимус - иммунодепрессант. Он подавляет фермент mTOR. Этот фермент имеет решающее значение для клеточного цикла. Это подавляет активацию лимфоцитов, что приводит к иммуносупрессии (подавлению иммунного ответа). Он также подавляет рост клеток выстилки сосудов. Он используется у взрослых пациентов для профилактики отторжения органов после трансплантации почки и в качестве лекарственного покрытия для коронарных стентов («подкреплений»), используемых для очистки коронарных артерий при инфаркте миокарда, где он подавляет чрезмерный рост эндотелиальных клеток сосудов в месте стента.
При лечении инфекции COVID-19 рассматривается использование сиролимуса для подавления цитокиновых бурь, связанных с функциональным истощением Т-лимфоцитов ( 188 , 189 , 190 ).
В настоящее время проходят два клинических испытания на пациентах с инфекцией COVID-19. Цель первого исследования (SirCO-1; 191 ) - составить карту вирусологической эффективности сиролимуса в комбинации со стандартным лечением, второе исследование (SCOPE; 192 ) изучает эффекты сиролимуса у пациентов с пневмонией при COVID-инфекции.
В стадии подготовки находятся два исследования комбинации с сиролимусом.

Лефлуномид
Действующее вещество лефлуномид зарегистрировано в Чешской Республике для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Результаты открытого контролируемого исследования в Китае ( 244 ) указывают на возможное влияние лефлуномида на выведение вируса и более быструю выписку из больницы у пациентов с рефрактерным (т. Е. Резистентным к другой терапии) COVID-19.БИОЛОГИЧЕСКИЕ / БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРОДУКТЫТоцилизумаб
Лекарство с активным веществом тоцилизумаб разрешено в ЕС посредством централизованной процедуры в качестве биологического лечения ревматоидного артрита, а в последние годы оно также использовалось у пациентов с синдромом выброса цитокинов, угрожающим жизни (CRS). В различных регионах мира есть тематические исследования, описывающие использование тоцилизумаба у пациентов с COVID-19. Предварительные данные не прошедшего экспертную оценку клинического исследования в Китае с участием 20 пациентов с тяжелой или критической инфекцией SARS-CoV-2 ( 25) сообщает о быстром снижении температуры и снижении потребности в кислородной терапии в течение нескольких дней после приема тоцилизумаба с терапией, включающей лопинавир, метилпреднизолон и другие препараты для облегчения состояния. Однако другие данные, подтверждающие эти выводы, очень ограничены. В Китае тоцилизумаб используется для лечения пациентов с COVID-19 с тяжелым поражением легких и высоким уровнем IL-6 (интерлейкина 6). Во многих европейских странах тоцилизумаб в настоящее время также одобрен для экспериментального использования у пациентов с пневмонией из-за тяжелого течения COVID-19. Предполагаемый механизм действия - возможное улучшение воспалительной реакции в легких, связанной с высвобождением IL-6 ( 26). Терапевтический потенциал тоцилизумаба также сравнивается с сарилумабом по сравнению со стандартным лечением в неслепом клиническом исследовании, проведенном в Дании и Франции (101).
Агентство по регулированию лекарственных средств Италии (AIFA) выпустило пресс-релиз о прекращении рандомизированного исследования, в котором оценивалась эффективность тоцилизумаба на ранней стадии COVID-19 по сравнению со стандартной терапией. Это исследование было прекращено на относительно ранней стадии, то есть после включения 126 пациентов (одна треть от ожидаемых случаев). Согласно заявлению, клиническое испытание не показало какой-либо пользы для полученной группы пациентов. Результаты можно считать значимыми для пациентов с ранней стадией заболевания, тогда как для пациентов с более тяжелым течением COVID-19 необходимо дождаться результатов продолжающихся исследований. В пресс-релизе говорится, что с точки зрения регулирующего органа тоцилизумаб можно считать экспериментальным препаратом для лечения COVID-19 и его следует использовать только при COVID-19 в рандомизированных клинических исследованиях ( 220).).Сарилумаб
Сарилумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, тем самым подавляя опосредованный IL-6 ответ, аналогичный тоцилизумабу. Как и тоцилизумаб, лекарство сарилумаб разрешено в Европейском Союзе для лечения ревматоидного артрита. Эффективность сарилумаба при лечении COVID-19 изучается в ходе клинических испытаний в ряде европейских стран.
Краткое изложение предварительных результатов клинического исследования фазы II с участием 457 госпитализированных пациентов в США было опубликовано на веб-сайте спонсора, в котором сравнивалась эффективность лечения у тяжелых пациентов (пациенты, получающие кислородную терапию, но не нуждающиеся в аппарате ИВЛ) и критические пациенты (пациенты, которые требуется подключение к аппарату искусственной вентиляции легких или госпитализация в реанимационное отделение во время лечения) COVID-19. Спонсор исследования заявил в пресс-релизе, что прием сарилумаба не принес существенной пользы пациентам с тяжелым и критическим течением болезни. В случае, если в анализ были включены только пациенты с тяжелым течением заболевания, наблюдались довольно негативные тенденции для оцениваемых клинических целей лечения. тогда как положительные тенденции были выявлены, когда были включены только пациенты с критическим течением болезни. На основании этих результатов в продолжающееся клиническое испытание III фазы были включены только пациенты с критическим течением заболевания. В этой оценке вводили только более высокую дозу 400 мг или плацебо (дозировка 200 мг была исключена из результатов исследования).уди; 221 ). В обновленных результатах клинических испытаний фазы III в США, опубликованных в начале июля, сообщается, что первичные и вторичные конечные точки не были достигнуты при приеме сарилумаба (400 мг) у пациентов с критическим состоянием COVID-19. На основании полученных результатов текущие исследования в США были прекращены. Клинические испытания за пределами США все еще продолжаются, и отчет о предварительных результатах ожидается в третьем квартале 2020 года ( 222 ). Недавние опубликованные отчеты показывают, что даже клинические испытания за пределами США не продемонстрировали клиническую эффективность сарилумаба (200 мг или 400 мг) по сравнению с плацебо у тяжелых пациентов ( 271 ).Бевацизумаб
Бевацизумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с белком, называемым фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), тем самым подавляя его связывание с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток (эндотелий - это клетки, которые составляют выстилку кровеносных сосудов). В ЕС бевацизумаб в настоящее время разрешен для лечения различных видов рака. В феврале 2020 года в Китае было запущено пилотное открытое исследование, в котором приняли участие около 20 человек. Результаты ожидаются в мае 2020 года. Бевацизумаб может снизить уровни VEGF при лечении COVID-19, которые были увеличены гипоксией (недостатком кислорода), тяжелым воспалением и активацией воспаленной оболочки дыхательных путей ( 38). Авторы исследования предполагают, что снижение уровня VEGF может уменьшить отек легких, а бевацизумаб может быть задействован в лечении острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) и острого повреждения легких, вызванного COVID-19. В марте и апреле 2020 года в Европе были начаты первые клинические испытания бевацизумаба при COVID-19 ( 153 , 154 ).

Сарграмостим
Сарграмостим представляет собой рекомбинантный фактор роста, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), который действует как иммуномодулирующее средство. Сараркомостим зарегистрирован в США для стимуляции роста лейкоцитов при сопутствующих заболеваниях. В марте 2020 года в Бельгии было начато клиническое испытание этого вещества на пациентах с тяжелой формой COVID-19. У пациентов контролируется эффективность ингаляционного сарграмостима в дополнение к стандартной кислородной терапии.

Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2)
Новый тип коронавируса, вызывающего заболевание COVID-19, использует рецептор белка ACE2 для проникновения в клетки, в которых он вызывает инфекцию ( 39). По состоянию на 2 апреля 2020 г. в Австрии, Германии и Дании было одобрено клиническое испытание APN01, содержащего ACE2, для начала лечения 200 пациентов с тяжелой формой COVID-19 ( 40 ). Предполагаемый механизм APN01 заключается в том, что вирус SARS-CoV-2 должен связываться с APN01 в крови, предотвращая его попадание в клетки. Эта оценка проводится после пилотного исследования в Китае с участием 24 пациентов ( 41 ). Предполагаемый эффект введенного ACE2 заключается в связывании с коронавирусом, что предназначено для уменьшения связывания вируса с рецепторами ACE2 на поверхности клетки и, таким образом, для замедления или остановки распространения вируса в организме. Основываясь на этой гипотезе, это вещество должно помочь предотвратить легочную недостаточность и другие органные осложнения ( 42 ).

Анакинра
Анакинра является антагонистом рецептора человеческого интерлейкина 1 (ИЛ-1). IL-1 является ключевым провоспалительным цитокином, уровень которого повышается во время синдрома высвобождения цитокинов (CRS). Активное вещество анакинра уже разрешено в ЕС для лечения ревматоидного артрита. Анакинра вводится пациентам с COVID-19 в рамках международного клинического исследования в рамках протокола экспериментальной иммуномодулирующей терапии ( 43 ). Опубликованные результаты когортного исследования во Франции показывают, что пациенты с тяжелой формой COVID-19, получавшие анакинру, снизили потребность в инвазивной механической вентиляции легких в отделении интенсивной терапии и в то же время снизили смертность без более серьезных побочных эффектов. Эти выводы являются предварительными и требуют подтверждения в контролируемых клинических испытаниях (238 ).

Силтуксимаб
Силтуксимаб - химерное моноклональное антитело, которое специфически связывается с интерлейкином IL-6 и, таким образом, нейтрализует его биологическую активность. Силтуксимаб разрешен в ЕС для лечения болезни Кастлемана (редкое заболевание лимфатических узлов, при котором в лимфатических узлах происходит избыточное производство IL-6). Использование силтуксимаба было одобрено в ходе клинических испытаний в Бельгии. Эта оценка исследует безопасность и эффективность комбинации блокады сигнального пути IL-1 (анакинра) и IL-6 (тоцилизумаб и силтуксимаб) у пациентов с острой дыхательной недостаточностью и синдромом системного выброса цитокинов (CRS) ( 43). В Испании проводится клиническое испытание для проверки эффективности и безопасности лечения силтуксимабом в отношении кортикостероидов у пациентов, госпитализированных с пневмонией COVID-19 ( 58 ). Предварительные данные обсервационного исследования в Италии для первого 21 пациента показывают, что 7 пациентов (33%) улучшили свое клиническое состояние и снизили кислородную поддержку после приема силтуксимаба, 9 (43%) стабилизировались и 3 (14%) %) состояние ухудшилось, умер 1 пациент (5%). В пресс-релизе отмечается, что уровень воспалительных факторов снизился у всех пациентов ( 239 ).

Экулизумаб
Экулизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с белком комплемента С5 человека и ингибирует активацию терминального комплемента. Экулизумаб разрешен в Европе для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рефрактерная генерализованная миастения и оптический нейромиелит. Во Франции было одобрено клиническое испытание экулизумаба ( 49 ) для экспериментального лечения COVID-19 с целью мониторинга выживаемости пациентов без необходимости интубации и влияния лечения на органную недостаточность. Клинические результаты еще не доступны, однако доклинические данные на мышиной модели могут предполагать, что ингибирование пути передачи сигнала комплемента может быть эффективным при лечении тяжелых состояний у пациентов с COVID-19 ( 50 ).

Дорназа альфа
Препарат с активным веществом дорназа альфа зарегистрирован в Чешской Республике как показатель улучшения функции легких и замедленного разрушения легочной ткани у пациентов с муковисцидозом. Действующее вещество представляет собой фосфорилированную и гликозилированную дезоксирибонуклеазу I человека (рчДНаза), фермент, который селективно расщепляет молекулу ДНК. В новейшей литературе ( 59) предполагает, что структуры сетчатки, состоящие из ДНК и белков, образуются в легких пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19 в результате активности нейтрофильных гранулоцитов (лейкоцитов, ответственных за фагоцитоз патогенных частиц). Хотя эти структуры (так называемые NET = внеклеточные ловушки нейтрофилов) обычно помогают в борьбе с патогенами, их чрезмерное и постоянное образование вызывает значительное вторичное повреждение тканей и стимулирует дальнейшее вторжение патогенов. В литературе указывается, что, по предварительным данным, существует связь между избыточной продукцией NET и развитием синдрома острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с пневмонией, вызванной вирусной инфекцией. Dornase alfa разлагает один из основных компонентов NET, помогая устранить эти структуры. На основании этих ссылок во Франции было одобрено клиническое исследование.60 ).

Эмапалумаб
Эмапалумаб - это моноклональное антитело, которое связывает гамма-интерферон (INF-γ) и снижает его биологическую активность. Эмапалумаб используется только экспериментально в Европе. В США он одобрен для лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH, редкий, опасный для жизни синдром, характеризующийся массивной активацией иммунной системы с последующим провоспалительным состоянием и поражением нескольких органов). В Италии запланированы клинические испытания по оценке безопасности и эффективности эмапалумаба и анакинры при лечении пациентов с COVID-19, обширной пневмонией и респираторным дистресс-синдромом. В исследование должны быть включены 54 пациента, разделенных на 3 параллельные ветви. В одном из этих отделений пациенты будут лечиться эмапалумабом в сочетании со стандартной терапией. Успех лечения в первую очередь будет оцениваться по количеству пациентов.102 ).

IFX-1.
Это экспериментальное моноклональное антитело, которое, согласно имеющейся информации, специфически связывается с белком комплемента C5a (продуктом расщепления белка C5). Таким образом, IFX-1 нацелен на ингибирование активации комплемента ( 103 ). IFX-1 вводится в Нидерландах и Германии в рамках клинических испытаний у пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19 ( 104 ). В пресс-релизе от июня 2020 года представлена ​​сводка предварительных результатов клинического исследования фазы II. Относительное изменение конечных точек оксигенации не различалось на 5 день лечения между группой, получавшей IFX-1, и группой, получавшей стандартную терапию, но группа, получавшая IFX-1, показала значительно более низкую смертность на 28 день лечения. сравнение с группой, которая лечилась стандартным способом. Более низкая частота тромбоэмболии легочной артерии наблюдалась у пациентов, получавших IFX-1. Приведенные выше выводы носят предварительный характер, они касаются только имеющихся результатов для 30 пациентов. Чтобы продемонстрировать эффективность лечения, спонсор рассматривает возможность продолжения исследования в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы ( 240 ).Авдоралимаб
Авдоралимаб - экспериментальное моноклональное антитело, которое специфически связывается и блокирует рецептор белка комплемента C5a, который находится на поверхности клеток иммунной системы. Авдоралимаб в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний по показаниям для лечения опухолей ( 155 ). В то же время в апреле во Франции было проведено слепое клиническое исследование фазы II для оценки безопасности и эффективности авдоралимаба у пациентов с тяжелой формой COVID-19 ( 156 ). Врачи-клиницисты считают, что введение авдоралимаба может уменьшить воспалительную реакцию в легких и, таким образом, улучшить прогноз пациентов с пневмонией, согласно спонсору в пресс-релизе ( 157 ).

Равулизумаб
Равулизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с белком C5 комплемента, тем самым ингибируя его расщепление до C5a и C5b, тем самым предотвращая активацию терминального комплемента. Лекарство с равлизумабом разрешено в Европе для лечения редкого типа генетической анемии с типичным признаком крови в утренней моче (пароксизмальная ночная гемоглобинурия). В рамках экспериментального лечения COVID-19 равулизумаб вводят внутривенно в рамках неслепого международного клинического исследования III фазы в нескольких европейских странах (Великобритания, Франция, Испания). В исследовании оценивалась эффективность и безопасность лечения равлизумабом по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией у пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19 ( 172 ).Леронлимаб
Леронлимаб - экспериментальное моноклональное антитело, которое специфически связывается с хемокиновым рецептором CC типа 5 (CCR5) на поверхности лейкоцитов. В США экспериментальное лечение COVID-19 было начато с этого вещества в рамках фазы II клинических испытаний. В начале апреля спонсор исследования выпустил пресс-релиз, в котором говорилось, что активность провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-альфа) значительно снизилась после введения леронлимаба в единицах COVID-19. ). Значительное клиническое улучшение наблюдалось у двух пациентов через день после введения леронлимаба, и пациенты могли быть отключены от кислородной поддержки ( 105 ). Однако в настоящее время нет дополнительных данных о влиянии леронлимаба. Канакинумаб


Каннацинумаб - человеческое моноклональное антитело против человеческого интерлейкина-1 бета (ИЛ-1 бета). Каннацинумаб связывается с высоким сродством с человеческим интерлейкином IL-1 бета, нейтрализует его биологическую активность и, таким образом, предотвращает индуцированную активацию генов и образование медиаторов воспаления. Лекарство, содержащее активное вещество канакинумаб, уже разрешено в ЕС по ряду показаний, в которых используется его противовоспалительное иммуномодулирующее действие. В конце апреля в Европе были начаты международные многоцентровые клинические испытания фазы III для оценки эффективности и безопасности лечения канакинумабом у пациентов с синдромом высвобождения цитокинов (СВК) из-за тяжелой формы COVID-19 ( 158). В этом исследовании будет оцениваться выживаемость без необходимости инвазивной вентиляции легких у пациентов, получавших канакинумаб, по сравнению с плацебо ( 159 ).

Итолизумаб
Итолизумаб - это моноклональное антитело, которое было разработано в Индии и действует как модулятор иммунного ответа. Он связывается с рецептором CD6, предотвращает активацию Т-клеток и, таким образом, снижает выработку провоспалительных цитокинов ( 241 ). В Индии лекарство с этим активным веществом используется для лечения псориаза. В июле было завершено рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности итолизумаба при лечении осложнений COVID-19 ( 242), и на основе результатов этого исследования продукт был одобрен в Индии в качестве средства экстренной помощи при умеренных и тяжелых состояниях COVID-19, связанных с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS), связанным с синдромом высвобождения цитокинов («цитокиновый шторм», CRS; 243 ).

Маврилимумаб
Маврилимумаб представляет собой моноклональное антитело против человеческого фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF). На сегодняшний день он был использован в клинических испытаниях для лечения ревматоидного артрита. Недавно были опубликованы результаты неслепого клинического исследования маврилимумаба у пациентов с тяжелой пневмонией и системным воспалением, вызванным COVID-19 ( 264). Исследование проводилось в одном итальянском клиническом центре и включало 13 пациентов, получавших маврилимумаб в дозе 6 мг / кг внутривенно, и 17 пациентов контрольной группы, получавших стандартную терапию. Согласно опубликованным результатам, пациенты, получавшие маврилимумаб, показали более значительное улучшение клинических параметров по сравнению с контрольной группой. Маврилимумаб блокирует выработку других провоспалительных факторов за счет связывания с GM-SCF, и предварительные результаты исследования предполагают, что экспериментальный агент может облегчить воспалительный ответ таким образом даже при лечении пневмонии COVID-19. Однако выводы исследования являются лишь предварительными; эффективность лечения должна быть подтверждена в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, которое в настоящее время проводится в Италии ( 265 ).Рекомбинантные моноклональные антитела против спайков. В
настоящее время разрабатываются моноклональные антитела , которые должны нейтрализовать коронавирус в организме пациента. Антитела против спайков нацелены на гликопротеин S (называемый гликопротеином SPIKE) на поверхности вируса SARS-CoV-2. Считается, что гликопротеин S отвечает за взаимодействие с рецептором ACE2 на поверхности клетки, позволяя вирусу проникать в клетку. Предполагаемый механизм действия антител против SPIKE заключается в связывании с гликопротеином S вируса и подавлении взаимодействия с ACE2, тем самым предотвращая проникновение вируса в клетку ( 160). Исследование Regeneron в сотрудничестве с правительством США выявило комбинацию антител, направленных против различных частей гликопротеина S. Этот «коктейль» из антител следует использовать как в качестве экспериментального лечения, так и в качестве профилактики инфекции SARS-CoV-2 ( 161 ). Безопасность исследуемого продукта, содержащего анти-спайковые антитела, обозначенного REGN-COV2, была оценена в ходе исследования фазы I на 30 пациентах. В пресс-релизе в начале июля 2020 года Regeneron заявляет, что клиническое испытание фазы III, включающее профилактическое введение REGN-COV2, примерно у 2000 человек в США ( 162). В связи с разработкой антител против спайков Sorrento Therapeutics также выпустила пресс-релиз, информирующий о разработке антитела, показавшего значительную эффективность в доклинических исследованиях in vitro. Однако дальнейшие разработки также будут направлены на идентификацию «коктейля» нейтрализующих антител, поскольку считается, что комбинация антител должна оставаться эффективной даже в случае возникновения мутаций в вирусе. Компания заявила, что в ходе исследования на данный момент идентифицировано 12 потенциальных антител, которые ингибируют взаимодействие S-гликопротеина и рецептора ACE2 в лабораторных условиях ( 163 ). Альфа-альфа


Порактант альфа - это натуральное поверхностно-активное вещество (вещество, снижающее поверхностное натяжение) животного (свиного) происхождения, содержащее смесь фосфолипидов (в основном фосфатидилхолина) и небольшого количества гидрофобных белков с низким молекулярным весом SP-B и SP-C. Препарат, содержащий порактант альфа, зарегистрирован в Чешской Республике для лечения недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом. Способность вещества снижать поверхностное натяжение имеет важное значение для стабилизации альвеол и предотвращения их разрушения в конце выдоха, позволяя поддерживать адекватный газообмен во время дыхания. Использование этого вещества в клинических испытаниях в связи с лечением COVID-19 было одобрено во Франции. Порактант альфа будет экспериментально вводиться эндобронхиальным путем пациентам с ОРДС в сочетании с пневмонией COVID-19 ( 164 ).

Фибринолитики
Доступная литература ( 173) утверждает, что нарушения свертываемости крови в легких встречаются почти у трех четвертей пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии COVID-19. Клиническая картина и патологические данные у многих пациентов указывают на тромботическое (вызванное сгустком крови) закрытие микроскопических сосудов (явление окклюзии микрососудов). В цитируемой литературе высказывается предположение, что это состояние, вероятно, в значительной степени способствует дыхательной недостаточности при COVID-19 и, таким образом, в целом увеличивает смертность. Наблюдательное исследование, проведенное во Франции, указывает на то, что у некоторых пациентов развивается тромбоэмболия легочной артерии (опасное для жизни заболевание, при котором происходит внезапная закупорка легких - главной артерии, снабжающей кровью легкие - или некоторых ее ветвей), несмотря на профилактическое (профилактическое) введение низкомолекулярных препаратов. гепарин (НМГ, см. антикоагулянты; 174 ). Растворения сгустка в сосудистом русле можно добиться за счет активации фибринолитической системы (процессов в организме, которые приводят к растворению сгустка). Фармакологически для этой цели используется группа веществ, называемых фибринолитиками (или тромболитиками). Таким образом, у пациентов с острым респираторным расстройством, вызванным COVID-19, фибринолитики могут использоваться в клинических испытаниях для улучшения дыхательной функции. В Соединенном Королевстве клиническое испытание фазы II с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA) в настоящее время вводится пациентам путем ингаляции с использованием небулайзера (пациент вдыхает распыленное из тумана лекарство;  175 ), а в Соединенных Штатах проводится клиническое испытание введения ткани активатор плазминогена внутривенный ( 176). Это вещество (также называемое альтеплазой) является действующим веществом в Европе, зарегистрированным для тромболитического лечения инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии и фибринолитического лечения острого ишемического инсульта.Интерфероны.
Известно, что интерфероны (α, β, γ) могут стимулировать противовирусный ответ врожденной иммунной системы. Интерферон альфа (IFN-α) в ингаляционной форме упоминается в китайских рекомендациях по лечению COVID-19 ( 3  и  4 ). Комбинация интерферона бета (IFN-β) с лопинавиром / ритонавиром считается возможным вариантом лечения COVID-19 на основе использования при коронавирусоподобной инфекции MERS (MERS-CoV), однако результаты неоднозначны ( 27 ). Эффективность репликации вируса БВРС-КоВ на модели мышей была выше с ремдезивиром, чем с лопинавиром / ритонавиром с IFN-β ( 28). Интерфероны также демонстрируют некоторую способность подавлять репликацию вируса SARS in vitro (т.е. в лаборатории), но их истинная клиническая польза должна быть дополнительно подтверждена в клинических исследованиях. Недавно были опубликованы первые результаты клинического исследования, проведенного в центрах Соединенного Королевства, в котором 101 пациенту, госпитализированному с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 (COVID-19), вводили ингаляционную форму небулайзерного IFN-β-1α. Обозначение этого лекарственного препарата в клинических испытаниях - SNG001. Основным аспектом исследования было определение роли этого интерферона в лечении / профилактике тяжелого респираторного дистресса у инфицированных пациентов ( 36). Предварительные результаты позволяют предположить, что введение ингаляционного ИФН-β-1а выражается в снижении риска тяжелых симптомов, уменьшении одышки и сокращении общей продолжительности заболевания. Однако необходимо провести полный анализ данных, чтобы окончательно подтвердить эти положительные эффекты при лечении COVID-19 ( 230 ).

Комбинации противовирусных препаратов и интерферонов.
Противовирусные препараты и интерфероны для лечения COVID-19 часто тестируются в комбинациях. Некоторые комбинации также перечислены в других частях этого отчета. Лопинавир / ритонавир / интерферон бета 1b / рибавирин




В недавно завершенном исследовании проверялась эффективность комбинации лопинавир / ритонавир, рибавирин и интерферон бета-1b при лечении COVID-19. Это было открытое рандомизированное исследование с участием 127 пациентов с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести. Значительно более короткое время (7 дней) до отрицательных результатов на COVID-19 из носоглоточных мазков наблюдалось у пациентов, получавших комбинацию, чем в контрольной группе (12 дней), использующей только лопинавир / ритонавир. Наилучшие результаты были получены у части пациентов, которые получали эту комбинацию уже на начальной стадии заболевания (в течение 7 дней от начала) ( 138 ).

(Re) выздоравливающая плазма
Это плазма пациентов, перенесших COVID-19 и чья плазма содержит достаточно антител к SARS-CoV-2. Аналогичный подход был опробован с плазмой выздоравливающих при болезни Эбола. В Китае плазма выздоравливающих была введена 245 пациентам с COVID-19, и у 91 из них улучшилось состояние.
Европейская комиссия опубликовала новое руководство 8 апреля 2020 г. ( 37), цель которого - унифицировать подход государств-членов ЕС к донорству, сбору, тестированию, обработке, хранению, распределению и мониторингу плазмы выздоравливающих для лечения COVID-19. Это руководство не является обязательным, но было разработано в сотрудничестве с Европейским центром профилактики и контроля заболеваний (ECDC) и было одобрено ответственными органами всех 27 государств-членов. В Чешской Республике Министерство здравоохранения прокомментировало документ в сотрудничестве с SÚKL.
Европейская комиссия в сотрудничестве с Европейским альянсом крови (EBA) создает базу данных для сбора данных о донорах и результатах лечения. База данных будет запущена в конце апреля и будет доступна для всех участвующих учреждений службы переливания крови ЕС / ЕЭЗ через EBA. Эта открытая база данных будет собирать данные о контролируемом использовании плазмы в выздоравливающих, а также рандомизированных клинических испытаниях для оценки консолидированных данных о безопасности и эффективности этой терапии.Однако доступность этого лечения будет ограничена количеством потенциальных доноров плазмы. Службы переливания крови ЕС / ЕЭЗ, желающие участвовать в программе доноров и мониторинга ЕС, должны связаться с EBA по адресу info@europeanbloodalliance.eu .
Общество трансфузиологической медицины (ČLS JEP) опубликовало на своем веб-сайте Рекомендуемую процедуру использования плазмы выздоравливающих при лечении взрослых пациентов с COVID-19 ( 113 ). (Re) реконвалесцентная плазма является препаратом для переливания в Чешской Республике, тогда как препараты для переливания не подлежат регистрации SÚKL в соответствии с Законом о лекарственных средствах. В случае использования продукта для переливания, не указанного в Постановлении № 143/2008 Coll. «О крови человека» (Приложение 4), служба переливания должна уведомить об этом SÚKL.
Регулирование плазмы (повторного) выздоровления регулируется национальным законодательством, которое может варьироваться от одного государства-члена ЕС к другому. По этой причине, например, в Германии ( 114) настоятельно рекомендуется лечение пациентов с COVID-19 плазмой (повторно) выздоравливающей в ходе контролируемых клинических испытаний. В Германии в настоящее время проводится клиническое исследование плазмы (ре) выздоравливающей крови ( 115 ). Рекомендации по управлению плазмой (повторной) выздоравливающей - т.е. производство, меры безопасности или сбор данных в клинических испытаниях - также были выпущены FDA ( 232 ), и ВОЗ упоминает выздоравливающую плазму в пункте 7 документа «Поддержание безопасного и адекватного кровоснабжения во время пандемическая вспышка коронавирусной болезни (COVID-19) »( 233 ).
23 августа 2020 года FDA получило «Разрешение на использование в экстренных случаях» (EUA) для плазмы выздоравливающих ( 267 ).

Гипериммунный иммуноглобулин (H-IG)
Производство лекарств, гипериммунных иммуноглобулинов, выделенных из плазмы, является еще одним планируемым использованием плазмы выздоравливающих. FDA работает с Grifols ( 52 ) над разработкой гипериммунного иммуноглобулинового препарата и поддерживает доклинические и клинические исследования этого препарата, демонстрируя эффективность терапии гипериммунным глобулином против SARS-CoV-2 при лечении COVID-19. Ведущие мировые компании по переработке плазмы (Biotest, BPL, LFB и Octapharma) присоединились к альянсу CSL Behring и Takeda Pharmaceutical Company Limited и стали партнерами в глобальной борьбе с COVID-19 с целью разработки и доставки гипериммунного иммуноглобулина ( 53). Альянс приступит к клиническим исследованиям и разработке одного небрендированного лекарственного препарата в виде поликлонального гипериммунного иммуноглобулина против SARS-CoV-2, который предоставит лечебный потенциал пациентам с тяжелыми осложнениями COVID-19. В совместном заявлении содержится призыв к плазменным компаниям и учреждениям поддержать их альянс или присоединиться к нему. Сотрудничество приведет к усилению профессиональной экспертизы и рабочей деятельности, которой данные компании уже занимаются. Эксперты альянса будут работать вместе над ключевыми аспектами, такими как сбор плазмы, разработка и производство клинических испытаний. Развитие гипериммунной терапии потребует донорства плазмы от многих людей, которые полностью излечились от COVID-19 и чья кровь содержит антитела, способные бороться с новым коронавирусом.

Синтетические пептиды
Solnatide
Solnatide - синтетический пептид, который помогает уменьшить количество избыточной жидкости в легочной ткани при отеке легких. Безопасность и эффективность ингаляционного солнатида оцениваются в клинических испытаниях у пациентов с отеком легких и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) в Германии и Австрии ( 61 ). Использование солнатида у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом из-за заражения новым типом коронавируса было одобрено в рамках программы сострадательного использования в Австрии ( 62 ) и Италии ( 139 ).

Вакцины против SARS-CoV-2
В настоящее время проходят клинические испытания 36 вакцин и 146 вакцин-кандидатов (данные на 17 сентября 2020 г.).проходит доклинические испытания ( 29 ). 9 вакцин уже проходят III фазу клинических испытаний.

Из обзора, представленного ниже для получения дополнительной информации, 7 выбранных вакцин:

Вакцина ChAdOx1 (AZD1222), также известная как «Оксфордская вакцина»:
Результаты исследования фазы I / II, опубликованные в The Lancet 20 июля 2020 года, не указывают на какие-либо ранние опасения относительно безопасности вакцины и указывают на сильный иммунный ответ после вакцинации - как для усиления ответа Т-клеток (которые являются клетками иммунной системы, которые способны, в частности, атаковать клетки, инфицированные SARS-CoV-2) и вырабатывать антитела. Вакцина вызвала Т-клеточный ответ в течение 14 дней после вакцинации и ответ антител в течение 28 дней (антитела способны нейтрализовать вирус, так что он не может инфицировать другие клетки; 54 , 55). Следующим шагом в разработке этой вакцины будет проведение фазы III клинических испытаний, чтобы подтвердить, что вакцина может эффективно защищать от инфекции SARS-CoV-2. Эта вакцина в настоящее время проходит II / III фазу клинических испытаний в Соединенном Королевстве ( 228 ). 9 сентября AstraZeneca объявила о временном приостановлении исследования с целью изучения возникновения неуточненного заболевания у участника клинического исследования ( 266 ).
12 сентября 2020 года AstraZeneca объявила, что исследование в Великобритании может быть продолжено по усмотрению британского регулирующего органа MHRA ( 272 ).

Вакцина Moderna mRNA-1273 :
В отношении этой вакцины в рамках текущего анализа исследования фазы I в июле 2020 года были опубликованы результаты, показывающие выработку антител у 100% вакцинированных субъектов. Исследование фазы III под названием COVE должно начаться 27 июля 2020 г. ( 56 , 100 ).

Вакцина Ad5-nCoV компании Cansino:
в Lancet появилась 20. 7. 2020 опубликовала результаты исследования фазы II, которые показали, что вакцина безопасна и вызывает отчетливый иммунный ответ в большинстве случаев ( 144 ).

Адсорбированная инактивированная вакцина против COVID-19 под названием «CoronaVac» от Sinovac:
13 июня 2020 года компания опубликовала положительные предварительные результаты клинических испытаний фазы I / II, которые продемонстрировали благоприятный профиль иммуногенности и безопасности ( 145 ). Согласно отчету ВОЗ, запуск III фазы испытания вакцины запланирован на июль 2020 года

. Вакцина NVX CoV2373 компании Novavax:
в мае австралийское испытание NVX-CoV2373 Phase I / II на здоровых добровольцах. Novavax планирует опубликовать данные фазы I, состоящие из предварительных результатов иммуногенности и безопасности, в течение первой недели августа 2020 г. Ожидается, что вскоре после этого начнется клиническое испытание фазы II ( 197). Эта вакцина связана с Чешской Республикой в ​​связи с тем, что Novavax приобрела Praha Vaccines as в Чешской Республике и планирует ежегодно производить более 1 миллиарда доз вакцинного антигена COVID-19 ( 229 ). Novavax объявила о партнерстве с правительством Великобритании для закупки вакцины и проведения клинических испытаний фазы III ( 249 ). BioNTech «s BNT162b1

вакцина : BioNTech и Pfizer совместно объявили ранние данные исследования немецкой фазы I / II от 20 июля 2020 года. Ожидается, что глобальное клиническое исследование безопасности и эффективности фазы IIb / III начнется в конце июля 2020 г. ( 146
). 20 августа 2020 года результаты исследования были опубликованы как часть препринта, который был использован для выбора более подходящей из 2 вакцин для дальнейшей разработки ( 250 ).

Вакцина CVnCoV на основе мРНК компании CureVac:
компания получила разрешение от немецких и бельгийских фармацевтических властей на начало клинических испытаний фазы I, и в зависимости от данных фазы I предполагалось начало следующей фазы клинических испытаний осенью 2020 года ( 193 ). Curevac вступила в переговоры с Европейской Комиссией о возможной покупке вакцины ( 248 ).

14 июля 2020 года Европейская комиссия объявила о первом соглашении с AstraZeneca о закупке потенциальной вакцины от COVID-19 ( 245). Исследовательские интервью были также проведены с компаниями Sanofi и GSK ( 246 ) и Johnson & Johnson ( 247 ). 9 сентября 2020 года Европейская комиссия объявила о завершении предварительных переговоров с 6 производителями вакцин ( 274 ). В дополнение к вышесказанному были добавлены Moderna и CureVac.Терапия стволовыми клетками
В настоящее время недостаточно данных, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность лечения COVID-19 на основе стволовых клеток. Международное общество исследования стволовых клеток (ISSCR) также опубликовало заявление по этому поводу. В нем говорится, что в настоящее время не существует утвержденного подхода на основе стволовых клеток к лечению и профилактике COVID-19 ( 30 ). SÚKL полностью согласен с этим мнением. ISSCR также обращает внимание на неправильное использование базы данных ClinicalTrials.gov, на которое часто ссылаются при интерпретации потенциального использования терапии стволовыми клетками ( 66 ). 28 апреля EMA также выпустило предупреждение против использования неразрешенных клеточных методов лечения ( 90 ).
Отдельные препараты, содержащие стволовые клетки, необходимо отличать друг от друга, поскольку они различаются по многим важным параметрам, влияющим на их качество, безопасность и эффективность. Ни один из протестированных продуктов не зарегистрирован в ЕС или США по другим показаниям. Потенциальная пригодность продуктов клеточной терапии должна быть проверена в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях. Исследования этого типа лечения все еще продолжаются. В ЕС были одобрены первые несколько клинических испытаний фазы I / II или фазы II. В настоящее время в США начаты основные исследования эффективности Remestemcel-L (запланировано 300 пациентов; 116 ) и MultiStem (запланировано 400 пациентов; 117 ).
Группа экспертов по рекомендации NIH ( 142) от 1 сентября 2020 года также не рекомендует использовать мезенхимальные стволовые клетки для лечения COVID-19, за исключением клинических испытаний.

Антикоагулянты
Последние научные публикации указывают на возможный более высокий риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ; образование тромбов в венах) у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19 ( 67 , 68). Хотя любая тяжелая инфекция является возможным предварительным условием для ВТЭ во время госпитализации (например, потому что пациент неподвижен), для COVID-19 некоторые данные предполагают, что этот риск может быть выше. Точная причина пока не выяснена, хотя есть несколько гипотез. В связи с возможным лечением, в частности, упоминается использование НМГ (низкомолекулярных гепаринов). Таким образом, это больше лечение состояния, связанного с COVID-19 у госпитализированных пациентов, чем лечение самого COVID-19. В Соединенных Штатах рекомендуется, чтобы стационарные пациенты с COVID-19 лечились фармакологической тромбопрофилактикой с помощью НМГ или фондапаринукса ( 69).), однако комиссия NIH согласна с тем, что подход к профилактическому лечению ВТЭ у пациентов с COVID-19 (госпитализированных и не госпитализированных) не должен принципиально отличаться от профилактики ВТЭ у «немодальных» пациентов, в соответствии с практикой рабочее место. Ранее было недостаточно данных для рутинного применения антикоагулянтов при COVID-19 ( 142 ), но в последнее время, например, в Руководстве Бельгийского общества по тромбозу и гемостазу, профилактическое введение низкомолекулярных гепаринов снова рекомендуется госпитализированным пациентам с COVID-19, даже если они ранее не лечились. показаны для этого лечения ( 200 ).

РАЗНОЕ

Витамин C
Хотя были сообщения о том, что высокие дозы внутривенного витамина C могут быть полезны при лечении инфекции COVID-19 (80 , 81 ), в настоящее время нет надежных научных доказательств, убедительно подтверждающих использование высоких доз витамина С для лечения COVID-19. В настоящее время проводятся три клинических исследования (Канада, Италия, Китай, ссылки 77 , 78 , 79 ) с высокими дозами витамина С, вводимыми внутривенно (внутривенно), в том числе у пациентов с COVID-19 . Однако результаты этих исследований пока недоступны.

Кроме того, лечение высокими дозами витамина С может быть рискованным по следующим причинам:
1) Риск осмотической гибели иммунных клеток, что может привести к местному воспалению. По этой причине часто упоминается дополнительная терапия глюкокортикоидами ( 81) для облегчения возможных воспалительных осложнений лечения высокими дозами витамина С. Однако даже введение глюкокортикоидов (см. пункт 10 рекомендации ВОЗ, 83 ) может быть нежелательным для пациентов с COVID-19.
2) Высокие концентрации витамина C могут повлиять на измерения уровня глюкозы в крови или помешать другим диагностическим тестам, которые могут повлиять на лабораторные результаты мочевой кислоты, креатинина и неорганического фосфата, которые могут быть у пациентов с COVID-19 (особенно тех, кто лечится одновременно с гидроксихлорохином, из которых риск гипогликемии, см. ссылку 82 ) является проблематичным ( 84 , 85 , 86 , 87 ).
3)Внутривенное введение высокой дозы витамина С может привести к острой почечной недостаточности из-за образования кристаллов оксалата кальция в почках и последующему развитию мочекаменной болезни. Это явление наблюдалось уже при дозах 1,5–2,5 г аскорбиновой кислоты. Особому риску подвержены пациенты с ранее существовавшей почечной недостаточностью ( 88 ).
4) У пациентов с известными респираторными заболеваниями (например, обструктивными и рестриктивными заболеваниями бронхов и легких) в отдельных случаях может возникать острая одышка при применении высоких доз аскорбиновой кислоты (7,5 г или более) ( 88 ).
5)Витамин С, вводимый внутривенно, также может химически изменять другие лекарственные средства (на основании его высокого окислительно-восстановительного потенциала) и может взаимодействовать с различными лекарствами (например, варфарином, флуфеназином, ацетилсалициловой кислотой). Возможные взаимодействия следует учитывать, в частности, в отношении взаимодействия с другими незарегистрированными или не рекомендованными лекарствами при лечении инфекции COVID-19 ( 88 ). В Канаде проводится исследование, чтобы выяснить, может ли трехдневная инфузия витамина С (100 мг / кг каждые 8 ​​часов) привести к уменьшению повреждения легких у пациентов с COVID-19 ( 256 ).

Витамин Д
Благодаря своим иммуномодулирующим, противовоспалительным, антифибротическим и антиоксидантным эффектам витамин D также считается возможным адъювантом при инфекции COVID-19, особенно у пациентов с повышенным риском его дефицита (пожилые пациенты, курильщики, пациенты с хроническими заболеваниями, пациенты с ожирением). Влияние витамина D на лечение инфекции COVID-19 рассматривается в клиническом интервенционном исследовании Vitamin D and COVID-19 Management (Университет Альберты, Канада; 257 ).Ралоксифен
Консорциум Exscalate4CoV, финансируемый ЕС, который использует высокую вычислительную мощность в сочетании с искусственным интеллектом, сообщил, что ралоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена, может быть эффективным лекарством для некоторых пациентов с COVID-19 ( 213 ). Ралоксифен содержится в разрешенных в ЕС лекарствах для лечения и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе.

Примечание: чешские ученые также указали на возможную эффективность аналогов эстрогена ( 214), который также исследовал аналогичное вещество - базедоксифен. Базедоксифен может быть более дешевой и доступной альтернативой биологической терапии - моноклональным антителам против ИЛ-6 для лечения легочных осложнений, связанных с COVID-19. Кроме того, функция базедоксифена как аналога эстрогена также может быть эффективной против проникновения и репликации SARS-CoV-2 в клетки.