Манолис Дермитзакис, консорциум ENCODE: «Если думать о буквах, составляющих человеческий геном, как об алфавите, то гены — это глаголы. Мы работаем над тем, чтобы идентифицировать остальные грамматические элементы и синтаксис языка, необходимые нам для полного прочтения генетического кода»
Человеческий геном состоит из трех миллиардов пар оснований, букв ДНК, складывающихся в код жизни. Однако для записи 21 500 генов используется очень малая часть этих букв — не более 2 %. Остальная ДНК, которая не создает белков, участвующих в химических реакциях жизни, долгое время оставалась загадкой. Из-за отсутствия функций ее назвали «мусорной ДНК».
Однако существование длинных участков ДНК, не выполняющих никакой работы, не укладывается в эволюционный принцип. На копирование ДНК затрачивается энергия, и если бы большие участки мусорной ДНК были по-настоящему бесполезными, их бы вычистил естественный отбор. Аккуратный и экономичный геном особей, избавившихся от инертного генетического материала, давал бы им преимущество. Однако этого не произошло, а значит, мусорная ДНК для чего-то нужна.
Дополнительная подсказка была получена, когда проект «Геном человека» обнаружил много меньше генов, чем предсказанные 100 000. Конечное число оказалось слишком мало, чтобы объяснить все различия между человеком и животными. Таким образом, можно заключить, что геном — это не просто сумма генов. Если вычесть гены, останется мусорная ДНК, и сейчас ученые начали смотреть на нее по-новому.
Из чего состоит мусор?
Происхождение мусорной ДНК было легко определить. Значительная ее часть когда-то принадлежала вирусам, ради размножения встроившим свой генетический код в наш геном. Считается, что человеческие эндогенные вирусы составляют примерно 8% ДНК: их глава в книге человечества длиннее, чем глава генов.
Наследие наших вирусных предков также прослеживается в так называемых ретротранспозонах. Эти повторяющиеся участки ДНК, исходно вставленные вирусами, способны многократно копировать себя в человеческий геном при помощи фермента обратной транскриптазы. Наиболее распространенным классом являются длинные диспергированные повторы (LINE), и, по последним оценкам, они составляют 21 % человеческой ДНК. Короткие ретротранспозоны, из которых наиболее часто встречается класс Аlи, составляют еще большую долю генома. Самые маленькие элементы — короткие тандемные повторы — используются для ДНК-дактилоскопии.
К другим типам некодирующей ДНК относятся интроны, разделяющие кодирующие белки участки генов, и центромеры и теломеры, расположенные в центре и на концах хромосом соответственно. Также существуют псевдогены - заржавевшие каркасы генов, которые были важны для наших предков, но разрушились в результате мутаций. В человеческом геноме можно найти сотни таких генетических «окаменелостей».
«Это больше не опрятный и аккуратный геном, который мы себе представляли. Только очень смелый человек посмеет назвать некодирующую ДНК мусором» Джон Грилли, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна
Чем занимается мусорная ДНК?
В некотором смысле существование мусорной ДНК неудивительно: ДНК «эгоистична» и будет воспроизводиться вне зависимости от того, нужно ли это ее носителю. Но чтобы выдержать давление отбора, она, хотя бы частично, должна быть полезной. Биологическую важность мусорной ДНК доказывают примерно 500 ее участков, которые у разных видов практически не различаются. Скорее всего, они сохранились потому, что выполняют важную функцию.
Одна из гипотез заключается в том, что мусорная ДНК защищает гены. Если бы геном содержал только элементы, кодирующие белки, то в результате ошибок копирования они бы быстро сломались и стали бесполезными. Некодирующая ДНК создает буфер, снижающий вероятность повреждения важного гена. Другая идея тоже основана на копировании: мусорная ДНК может служить запасом, из которого эволюционируют новые гены. При кроссинговере некоторые участки мусорной ДНК могут объединяться в полезных сочетаниях, и это делает сравнение с мусором в корне неверным. В самом деле, мусор мы выбрасываем, а не храним на случай, если он вдруг окажется полезным в будущем.
Сейчас понятно, что большая часть мусорной ДНК была так названа ошибочно: она выполняет специальные и очень важные функции. Она регулирует активность генов, посылая сообщения кодирующим частям генома о том, когда и как работать и когда лучше помолчать.
Наиболее очевидные доказательства ее биологической функции были получены консорциумом ENCODE («Энциклопедия элементов ДНК»). Этот международный проект по изучению работы генома в целом, а не только генов направлен на составление «списка деталей» ДНК, активных в организме. В пилотной фазе, завершившейся в 2007 году, было рассмотрено 30 миллионов пар оснований, или примерно 1 % всей ДНК.
ENCODE получил удивительные результаты. Хотя всего 2 % генома содержат гены, не менее 9 % переводятся в РНК, что указывает на биологическую активность. Только малая часть этой РНК является матричной РНК, в которой записаны инструкции для белков. Мусорная ДНК создает различные типы РНК. Эти молекулы, в свою очередь, изменяют синтез генов и белков и производят тонкую настройку человеческого метаболизма. Такая настройка влияет на физиологию. Однобуквенные изменения ДНК, влияющие на риск развития заболеваний, были обнаружены не только в генах, но и в некодирующих областях. Скажем, редкая мутация в гене MC4R вызывает детское ожирение, но люди с нормальной версией также более склонны к полноте, если они наследуют распространенный вариант в окружающей мусорной ДНК. По-видимому, этот вариант расположен в области, регулирующей активность MC4R.
Различия в некодирующей ДНК также могут объяснить различия между видами. Примерно 99 % генов у шимпанзе и человека одинаковые, в отличие от всего 96 % мусорной ДНК. Поскольку мусорная ДНК более разнообразна, вполне вероятно, что именно она формирует такие чисто человеческие свойства, как интеллект и язык. Идея о том, что в геноме значение имеют только кодирующие белки участки, оказалась ошибочной.
Ископаемые гены
Часть нашей мусорной ДНК состоит из «псевдогенов» — последовательностей, которые когда-то были работающими генами, но потеряли способность создавать белки из-за того, что не использовались. Они представляют собой генетические ископаемые, раскрывающие историю эволюции не хуже, чем окаменелости.
Когда важные гены мутируют, они обычно вытесняются естественным отбором, поскольку вредят своему носителю. Но когда ген кодирует белок, который виду больше не нужен, этот принцип не работает. Животные, живущие под землей, например кроты, не будут страдать, если мутация выключит ген, отвечающий за зрение. Поскольку мутации происходят случайно, но с постоянной частотой, такие лишние гены со временем придут в упадок, но неработающие их версии в геноме сохранятся.
Хорошим человеческим примером является семейство генов Vr1, участвующих в обонянии. У мышей более 160 функционирующих генов Vr1, тогда как у людей всего пять. Мертвые гены Vr1 не исчезли из человеческого генома — они стали окаменелостями, доказывающими наше родство с мышами.
