В 2013 году Тедеско стал тренером юношеской команды «Штутгарта» до 17 лет, где проработал два года. В 2015 году он возглавил юношескую команду «Хоффенхайма» до 17 лет. Спустя год Тедеско получил повышение до тренера команды «Хоффенхайма» до 19 лет. В 2016 году Тедеско прошёл тренерские курсы Немецкого футбольного союза в академии имени Хеннеса Вайсвайлера, получив наивысшую оценку 1,0.
8 марта 2017 года Тедеско был назначен главным тренером «Эрцгебирге», на тот момент шедшем на последнем месте во Второй Бундеслиге. Контракт был рассчитан до лета 2018 года и был действительным даже при вылете клуба в Третью лигу. Под руководством Тедеско «Эрцгебирге» набрал 13 очков в первых пяти матчах, покинув зону вылета. 5 мая Доменико был оштрафован на 1500 евро за неспортивное поведение в адрес судьи на матче против «Санкт-Паули» (1:0). В 11 матчах с Тедеско клуб из Ауэ одержал шесть побед, дважды сыграл вничью, занял 14-е место и спасся от вылета.
В июне 2017 года Тедеско стал главным тренером «Шальке 04», сменив Маркуса Вайнцирля и подписав контракт до 2019 года. В сезоне 2017/18 «Шальке 04» под его руководством финишировал на втором месте и напрямую вышел в групповой этап Лиги чемпионов. В Бундеслиге команда набрала 63 очка в 34 матчах (18 побед, 9 ничьих и 7 поражений). При этом «Шальке 04» стал третьим по пропущенным мячам (37), но только шестым по забитым (53). Одним из самых ярких матчей сезона в Германии стала игра «Шальке» на выезде против дортмундской «Боруссии» («рурское дерби») 25 ноября 2017 года, когда гельзенкирхенцы уступали к 25-й минуте 0:4, но во втором тайме забили 4 мяча и сравняли счёт. Примечательно, что «Шальке» за весь сезон не одержал ни одной крупной победы. При этом основной вратарь «Шальке 04» Ральф Ферманн стал одним из четырёх лучших вратарей сезона с 12 матчами «на ноль».
В августе 2018 года «Шальке» продлил контракт с Тедеско до 2022 года.
В Лиге чемпионов 2018/19 «Шальке 04» занял второе место в группе D (после «Порту», но впереди «Галатасарая» и московского «Локомотива»), одержав три победы при двух ничьих и одном поражении (мячи 6:4), и вышел в плей-офф. 14 марта 2019 года Доменико был уволен с занимаемой должности после разгромного поражения в 1/8 финала Лиги чемпионов от английского «Манчестер Сити» со счётом 0:7, а также в связи с неудовлетворительными результатами в Бундеслиге, где команда на тот момент занимала лишь 14-е место.
октября 2019 года специалист был назначен главным тренером московского «Спартака», став первым немецким наставником во главе этого клуба. Контракт рассчитан до лета 2021 года. Вместе с Тедеско в его штаб вошли Андреас Хинкель и Макс Урванчки. В этот же день провёл свою первую тренировку в «Спартаке». Первый матч в качестве главного тренера «Спартака» провёл 19 октября 2019 года в 13-м туре чемпионата России 2019/20 против казанского «Рубина», «красно-белые» в этом матче сыграли 0:0. Первую победу со «Спартаком» одержал 27 октября 2019 года в гостевом матче 14-го тура чемпионата России в дерби с московским «Локомотивом», в этом матче Тедеско использовал схему с 3-мя центральными защитниками, и «Спартак» разгромил «Локомотив» со счётом 3:0. 31 октября в рамках Кубка России по футболу на стадии 1/8 финала одержал победу над «Ростовом» (2:1) и прошёл в четвертьфинал.
4 ноября 2019 года «Спартак» впервые потерпел поражение при Тедеско в матче 15-го тура РПЛ против тульского «Арсенала» (0:1).
8 февраля 2020 года «Спартак» выиграл товарищеский турнир Кубок «Париматч» Премьер, обыграв «Ростов» (2:1) и «Партизан» (3:2), а также по пенальти проиграл «Локомотиву» (1:1 в основное время, 2:4 по пенальти). Вторую часть сезона 2019/20 «Спартак» начал с победы в дерби с московским «Динамо» (2:0). 4 марта 2020 года в матче 1/4 финала кубка России «Спартак» в дополнительное время обыграл ЦСКА (3:2) и вышел в полуфинал. Всего руководил «Спартаком» в 21 матче (18 в РПЛ и 3 в кубке России), в которых команда одержала 9 побед (7 в РПЛ, 2 в кубке России), 4 ничьих и 8 поражений (7 в РПЛ и 1 в кубке России), забила 28 мячей, пропустила 23 мяча, набрала 31 очко (1,48 за игру), команда в чемпионате России заняла 7-е место, а в кубке России дошла до полуфинала, где уступила петербургскому «Зениту» (1:2).
«Спартак» начал новый сезон 2020/21 9 августа 2020 года домашним матчем с «Сочи» (2:2), в котором случился судейский скандал. Арбитр этой встречи Василий Казарцев поставил два выдуманных пенальти, из-за чего команда лишилась двух очков. 14 августа 2020 года во 2-м туре чемпионата России против «Ахмата» (2:0) красно-белые оформили первую победу в новом сезоне. После этого, команда в 3-м туре сыграла вничью с «Уфой» (1:1), а после выдала трёхматчевую победную серию: обыграны «Локомотив» (2:1, 4-й тур), «Ротор» (1:0, 5-й тур) и тульский «Арсенал» (2:1, 6-й тур), команда Тедеско не уступает 7 матчей подряд — это самая длинная серия при руководстве Тедеско. Также, только «Спартак» и «Сочи» не проигрывали в РПЛ по итогам 6-го тура. Команда Тедеско самая молодая в лиге — средний возраст команды составляет 23,5 года. 29 августа 2020 года «Спартак» обыграв «Арсенал» ушёл на двухнедельную паузу в чемпионате России в качестве лидера, красно-белые возглавили турнирную таблицу по итогам тура впервые с 21 мая 2017 года — дня, когда завершился чемпионский для красно-белых сезон 2016/17. Период без лидерства в чемпионате составил у спартаковцев 1197 дней. 3 сентября 2020 года Доменико Тедеско был признан лучшим тренером Российской премьер-лиги по итогам августа, за него проголосовали представители лиги, эксперты телеканала «Матч Премьер» и болельщики.