В XV веке Спирово принадлежало преподобному Иосифу Волоцкому. Это была его родовая вотчина: селом владел еще его прадед, который получил имение от Дмитрия Донского.
После того, как в конце 70-х годов XV века был основан Иосифо-Волоцкий монастырь, село стало монастырским. Вскоре и в самом селе был выстроен небольшой монастырь с деревянным храмом. Также отдельно была построена церковь, называвшаяся «Дом Божий», она была предназначена для отпевания безродных людей. В сельском монастыре было всего двенадцать иноков. В период голода (в 70-е годы XVI века) одиннадцать иноков скончались, после этого монастырь, очевидно, был закрыт. Церковь стала приходской.
В первой трети XIX века на средства прихожан был возведен каменный храм (который в настоящее время является главной достопримечательностью села). В 40-е годы того же столетия к зданию пристроены два придела и колокольня. В числе благотворителей церкви нужно назвать Пушкиных, Воронцовых, Телегиных.
В документах, датированных серединой столетия, село упоминается как казенное. Отмечается, что в нем — семь дворов и тридцать один житель (шестнадцать мужчин и пятнадцать женщин). В конце XIX века количество жителей возросло. В этот период времени в селе было открыто земское училище.
При советской власти сельская церковь оставалась действующей, хотя ее настоятеля протоиерея Дмитрия Лебедева в 30-е годы репрессировали и расстреляли. В настоящее время он причислен к лику святых. Храму присвоен статус памятника архитектуры федерального значения.