Мстислав Владимирович стал великим князем вопреки завещанию Ярослава Мудрого: еще живы были его дяди и дети от старших братьев отца. Но никто не решился возражать против его великого княжения. Все произошло словно само собой, как будто так и должно было быть.
Мстислав уже давно показал себя как мужественный воин и великодушный правитель. Он так же, как отец, стремился все делать на благо государства, имел такую же твердую, как у него, руку и такую же чувствительную душу. Став великим князем, он отдал своим братьям в уделы: Всеволоду — Новгород, Ярополку — Переяславль, Юрию — Ростов, Андрею — Владимир-Волынский, Вячеславу — Туров; сын Изяслав получил Курск, а Ростислав — Смоленск.
Половцы, узнав о смерти Мономаха, надеялись, что теперь можно будет возобновить грабительские набеги на Русь, и чуть было не соединились с торками, кочевавшими возле Переяславля. Не допустил этого Ярополк Владимирович, отбив их нападение силами своей дружины.
В 1127 году Мстислав во всеуслышание объявил себя покровителем всех обиженных князей. В это яремя Всеволод Ольгович выгнал из Чернигова своего дядю Ярослава, убил его верных бояр и разграбил их дома. Мстислав поклялся наказать виновного.
Всеволод, не мешкая, нанял половцев, и 7-тысячное войско варваров уже приближалось к русским землям. Их послы были схвачены Яропол-ком, и, не дождавшись ответа от Всеволода, половцы повернули назад. Тогда Всеволод сделал вид, что раскаялся, просил прощения у великого князя и бояр. Мстислав колебался, а Ярослав ожидал мести.
В конце концов Мстислав простил Всеволода и оставил его в Чернигове, а обиженный Ярослав вернулся в Муром и вскоре заболел, а через два года скончался, оставив Муромскую и Рязанскую ооласти сыновьям. Мстислав всю оставшуюся жизнь раскаивался в этом поступке, который шел вразрез с заветом отца: «Дав клятву, исполняйте оную!»
Войско Мстислава в скором времени выступило против половцев и, по свидетельству летописца, «загнало половцев не только за Дон, но и за Волгу». Больше они не смели нарушать границ русского государства.
Одним из самых памятных событий, происшедших во время правления Мстислава, было покорение Полоцкого княжества в 1129 году.
В тот момент княжество переживало период раскола и усобиц. Благодаря этому Мстиславу удалось объединенным войском войти в города и села Полоцкой области, а всех князей Всеславичей и их племянников вместе с семьями Мстислав выслал на ладьях в Константинополь.
Править в Полоцке Мстислав посадил своего сына Изяслава. Ему же отдал и Минское княжество. Теперь под началом детей и внуков Мономаха были все русские земли.
Сам же великий князь продолжал участвовать в походах. Сражаясь в Литве, Мстислав привел оттуда огромное число пленников, которых впоследствии отдавали в невольники знатным боярам и расселяли по деревням. Вернувшись из Литвы, Мстислав 15 апреля 1132 года скоропостижно скончался на 56-м году жизни.
Своим умением властвовать, хранить порядок внутри государства, своими воинскими подвигами Мстислав заслужил в народе прозвище Великого.
1126 год — отражение Ярополком набегов половцев.
1127 год — изгнание Ярослава Святославича из Чернигова. 1129 год — покорение Полоцкого княжества.
1131—1132 годы — военные походы на эстонцев и литовцев.