22 июня 1941 года внезапным нападением Германии началась Великая Отечественная война. Изначально Германия и её союзники смогли добиться больших успехов и захватить огромные территории, однако так и не смогли овладеть Москвой, в результате чего война обрела затяжной характер. В ходе переломных битв под Сталинградом и Курском советские войска перешли в наступление и разгромили немецкую армию, победоносно завершив войну в мае 1945 года взятием Берлина.
В 1944 году в состав СССР вошла ранее независимая Тува, а в 1945 году, в результате боевых действий против Японии, были захвачены Южный Сахалин и Курильские острова. Также в 1945 г. в состав СССР вошли Закарпатье и часть Восточной Пруссии, на территории которой была образована Калининградская область.
Всего в ходе военных действий и в результате оккупации в СССР погибло до 30 млн человек.
Вскоре после окончания войны были проведены репрессии среди высшего командного состава Вооружённых сил СССР. Так, в 1946—1948 годах по т. н. «трофейному делу» был арестован и предан суду целый ряд крупных военачальников из ближайшего окружения Маршала Советского Союза Г. К. Жукова, среди которых — Главный маршал авиации А. А. Новиков, генерал-лейтенант К. Ф. Телегин.
Идеологический раскол между коммунистической доктриной, которой руководствовался СССР, и демократическими принципами, которыми руководствовались «буржуазные» страны, забытый на время войны против общего врага, неизбежно вышел на первый план в международных отношениях. В освобождённых Советской Армией государствах восточной Европы при открытой поддержке Сталина к власти пришли просоветски ориентированные коммунистические силы, позже вошедшие в экономический и военный союз с СССР в его противостоянии с США и блоком НАТО. Послевоенные противоречия между СССР и США на Дальнем Востоке привели к Корейской войне, в которой приняли прямое участие советские лётчики и зенитчики.
Поражение Германии и её сателлитов в войне коренным образом изменило соотношение сил в мире. СССР превратился в одну из ведущих мировых держав, без которой, по словам В. М. Молотова, не должен был теперь решаться ни один вопрос международной жизни. Однако за годы войны выросло ещё больше и могущество США. Их валовой национальный продукт поднялся на 70 %, а экономические и людские потери были минимальны. Превратившись за годы войны в международного кредитора, США получили возможность расширить своё экономическое и политическое влияние на другие страны и народы. Всё это вело к тому, что вместо сотрудничества в советско-американских отношениях наступало время взаимной конкуренции и противостояния. Советский Союз не могла не беспокоить ядерная монополия США в первые послевоенные годы. Америка же видела угрозу своей безопасности в росте влияния СССР в мире. Всё это и привело к началу «холодной войны». К 1949 г. атомная бомба появилась и у СССР.
В конце 1940-х в СССР усилилась патриотическая пропаганда, которая сопровождалась новыми репрессиями в ходе кампании по «борьбе с космополитизмом». Органы госбезопасности жёсткими мерами подавили националистические движения, активно проявлявшиеся на территории Прибалтики, Западной Украины («лесные братья», Украинская повстанческая армия).
Целые научные направления, такие, как генетика и кибернетика, были объявлены буржуазными и запрещены, в этих областях СССР уже по прошествии десятилетий так и не смог выйти на мировой уровень.[32][33][34]. По мнению историков, многие учёные, например, академик Николай Вавилов и другие были репрессированы при прямом участии Сталина[35][36]. Идеологические нападки на кибернетику также могли отразиться на развитии тесно связанной с ней области информатики, однако сопротивление догматиков в итоге было преодолено благодаря позиции военных и членов АН СССР[37][38]. Первая советская ЭВМ М-1 была построена в мае-августе 1948 года[39], однако ЭВМ продолжали создаваться и далее, несмотря на гонения на кибернетику. Полностью была разгромлена российская генетическая школа, считавшаяся одной из лучших в мире. При Сталине государственной поддержкой пользовались направления, подвергнутые резкому осуждению в послесталинский период (в частности, т. н. «лысенковщина» в биологии).