Современники называли его наглым, беспринципным, властолюбивым, обвиняли в многочисленных убийствах, носивших политический характер, в изнасилованиях и даже в инцесте с сестрой Лукрецией. Параллельно с этим восхищались его талантами военачальника и политика.
Чезаре родился предположительно между 74 - 76 годами XV столетия. Отцом его был честолюбивый кардинал Родриго де Борджиа, в последствие ставший Папой Римским Александром VI, а матерью - Ванноцца деи Каттанеи (итал. Vannozza dei Cattanei). За 15 лет их любовных отношений (кардинал не мог жениться) у них родилось четверо детей. Официально Родриго не признал ни одного своего ребенка.
Чезаре с детства готовили к служению Господу. В Перуджинском (итал. Università degli Studi di Perugia) и Пизанском (итал. Università di Pisa) университетах он изучал юридическое право и теологию. Его диссертация была признана одной из лучших того времени.
По протекции своего отца в 1491 году он стал администратором епископства Памплоны, в 1492 году - архиепископства Валенсии. В 1493 году Чезаре получил сан кардинал-диакон.
Осень 1498 сестра Чезаре Лукреция выступала ответчиком перед своим мужем Джованни Сфорца (итал. Giovanni Sforza) в деле о расторжении брака. Джованни заявил, что брак не может быть признанным законным, так как он так и не был консумирован. Лукреция же была беременна. Отцом ее ребенка называли и Педро Кальдерона, слугу Родриго Борджиа, его самого и Чезаре. Отсюда и пошли слухи о кровосмесительных связях в семье Борджиа.
14 августа 1498 года Чезаре Борджиа стал первым кардиналом, отрекшимся от церковного титула во имя мирской жизни. В этом его поддержали Папа и подконтрольная ему Священная коллегия кардиналов. Тогда в планах Родрига Борджиа и его сына было создание единого государства.
В 1499 папские буллы с угрозами были высланы против владельцев Имолы, Форли, Пезаро, Римини, Фаэнцы, Урбино и Камерино. Первыми жертвами в этом списке стала семья Риарио, владевшая городами Имола и Форли, Видя военные успехи сына, Родриго назначает 29 марта 1500 года Чезаре главнокомандующим папской армией. На церковные средства были сформированы войска из наемников, в большинстве своем из испанцев.
Под натиском новой армии город Пезаро сдался, а владевший им Джованни Сфорца (итал. Giovanni Sforza) поспешно уехал в Венецию, скрываясь от Борджиа. Примеру Пезаро последовал и Римини. Ощутимое сопротивление оказали власти города Фаэнце, вынудив Чезаре провести 1500-1501 в Романье. Там, вопреки слухам о его жестокости, он запретил солдатам разорять и притеснять жителей под угрозой казни и создал благотворительную организацию для помощи бедным и больным. Весной 1501 года одержав все-таки победу над Фаэнце, Чезаре заточил Асторре Манфреди, правителе города, в тюрьму замка Святого Ангела, а в 1502 году народ выловил его труп из Тибра.
5 июня 1502 года Святой Престол объявил об отлучении от церкви правителя города Камерино Чезаре Варано. При наступлении папской армии на город жители сами открыли ворота. Варано со своими старшими сыновьями был заточен в тюрьме, а после убит. Урбино был захвачен без единого выстрела.
К лету 1503 года Чезаре Борджиа захватил большую часть папской области. В его планах было создание собственного монархического государства. Он понимал, что его назначение Папой временно, а власть в собственном государстве - навсегда.
Все изменил ужин 6 августа 1503 года. В доме кардинала Адриано Кастеллези да Корнето отец и сын Борджиа были отравлены, предположительно вином. 18 августа 1503 года отец Чезаре Борджиа скончался. Сын пережил отца на четыре года.