Антиангинальные средства (angina pectoris – «грудная жаба», angere - душить) – ЛС, применяющиеся для лечения ишемической болезни сердца (ИБС).
ИБС - патологические состояния миокарда, возникают в результате несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к миокарду (коронарным кровоснабжением), это - коронарная недостаточность (КН).
Клиническими формами ИБС являются
× стенокардия;
× инфаркт миокарда (из-за нарушения коронарного кровотока в миокарде развивается гипоксия и ишемические некротические повреждения). Спутниками ИБС являются аритмии.
× ИБС снижает продолжительность жизни на 10 лет, является причиной 20-30% инвалидностей, каждая 3 смерть, особенно у мужчин, связана с ИБС.
Особенности кровоснабжения миокарда
× кровоснабжение миокарда в диастолу (брадикардия выгодее тахикардии);
× напряженный газообмен:
× (кардиомиоциты извлекают почти весь О2, в венозной крови, оттекающей от сердца, остается 4-5%, от скелетных мышц - 12% О 2. Резерв для увеличения экстракции О2 в миокарде при тахикардии минимален. В сердце ограничено анаэробное окисление);
× слабое развитие сети анастомозов (мало возможностей для компенсации);
× ухудшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев при ишемии;
× особая роль боли в патогенезе ИБС (способствует активации САС и увеличению работы сердца, его потребности в О2, это вызывает дополнительную ишемию и усиливает боль – замыкается порочный круг: ишемия - боль - ишемия);
× метаболическая регуляция коронарного кровотока (увеличение работы сердца ведет к расширению сосудов, из-за увеличения количества аденозина, который образовывается при распаде АТФ).
Факторы риска ИБС
× Гиперхолестеринемия - увеличение ЛПНП и ЛПОНП, атеросклероз и стеноз коронарных сосудов;
× АГ с гипертрофией миокарда, что требует увеличения кровотока, но разрастание коронарных сосудов не столь значительно;
× курение (у СО сродство к Нв выше, чем у О2, в результате возникает гемическая гипоксия, у людей, выкуривающих 5-6 сигарет в крови постоянно циркулирует долго живущий карбоксиНв);
× малоподвижный образ жизни;
× увеличение массы тела;
× снижение толерантности к глюкозе и к гипоксии;
× наследственный фактор.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ИБС:
Увеличение коронарного кровотока
× уменьшения сопротивления (расширение) коронарных сосудов;
× Усиления коллатерального кровотока путем
× -раскрытия имеющихся коллатералей,
× -разрастания новых сосудов,
× улучшение субэндокардиального кровоснабжения;
× уменьшение экстравазальной компрессии сосудов (удлинение диастолы, уменьшение диастолического напряжения стенки миокарда);
и /или уменьшение работы сердца и потребления миокардом О2
× уменьшения ЧСС и ССС;
× гемодинамической разгрузки миокарда (снижения«преднагрузки» и «постнагрузки»);
купирование боли;
антитромботическое лечение;
борьба с нарушениями сердечного ритма;
устранение факторов риска.
Классификация антиангинальных средств.
Средства, увеличивающие доставку О2 к миокарду
Средства, уменьшающие потребность миокарда в О2
Сосудорасширяющие средства миотропного действия: Дипиридамол, карбакромен, но-шпа, папаверин, галидор
Рефлекторного действия – валидол
Стабильные аналоги ПЦ: Айлопрост, карбациклин
Атипичные бета-аАМ:нонахлазин,оксифедрин
Бета – АБл: Анаприлин, окспренолол
Бета -1 – АБл: метопролол, атенолол, ацебуталол
Антигипоксанты - глио-6
Специфические брадикардические: алинидин, фалипамил
Классификация антиангинальных средств.
Средства, уменьшающие потребление миокардом О2 и увеличивающие доставку О2 к миокарду.
1. Органические нитраты:
а. препараты нитроглицерина
короткого действия (25-30 мин): - сублингвальные таблетки, масляный раствор в капсулах, спиртовой 1% раствор во флаконах, спрей - нитроминт, нитролингвал;
пролонгированного действия (3-5 час) - сополимерные пластинки – тринитролонг,
таблетки -нитронг, сустак, сустонит, нитрогранулонг, буккальные таблетки - сусадрин, сускард ,
спансулы - гилустенон, нитро мак, мазь - нитро 2%,
пластыри и диски - нитродерм TTS, депонит, нитродиск (8-12 час),
б. препараты изосорбита динитрата
аэрозоли - изо мак спрей, изо кет спрей (1 час);
таблетки внутрь- нитросорбит, изо мак (3- 5 час), изо мак ретард, кардикет ретард(8- 12 час),
сополимерные пластинки – динитросорбилонг (5-8 час), крем – изокет (12 час)
в. препараты изосорбида мононитрата
таблетки внутрь - изомонат, монозид, моно мак, моночинкве – продолжительность действия – 4-8 час таблетки моно мак депо, моночинаве ретард -пролонгированного действия -10-12 час.
г. нитратоподобные соединения - молсидомин (сиднофарм)
2. Блокаторы Са-каналов
а. производные дигидроперидина
1поколение: фенигидин, никардипин
2 поколение: амло-, исра-,фелодипин:
б. производные фенилалкиламина
1поколение:верапамил (изоптин),
2 поколение: галлопамил
в. бензотиазепина
1поколение- дилтиазем,
2 поколение- клентиазем
3.Активаторы К-каналов - никорандил
4. Разные - амиодарон
Историческая справка
× 1846 г. – Асканио Собреро синтезировал нитроглицерин и заметил, что при употреблении малых доз под язык вызывает головную боль.
× 1847 г. – Константин Геринг определил дозы нитроглицерина при загрудинной боли.
× 1879 г. –Уильям Мэррил описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и рекомендовал использовать его сублингвально при ИБС. По иронии судьбы одним из первых пациентов был изобретатель динамита - Альфред Нобель.
Нитроглицерин – эфир глицерина и азотной кислоты
CH2 – O – NO2
CH2 – O – NO2
CH2 – O – NO2
• летучая маслянистая жидкость;
• !!! взрывопасен (в состав таблеток для стабилизации включают микрокристаллическую целлюлозу);
• срок хранения - 2 месяца после открытия стеклянного флакона с резиновой пробкой,
• высокомолекулярные нитраты длительного действия - стабильные твердые вещества
Фармакодинамика нитратов.
Гемодинамические эффекты Н. аналогичны действию ЭФРС – NO.
• образуется в эндотелии сосудов в процессе метаболизма аргинина,
• Т1/2 – 6-30 мин.;
• окисляется в нитраты и нитриты;
• Выделение NO повышают АХ, СТ, БК, тромбин, глутаминовая кислота;
• NO расширяет сосуды и снижает АД;
• уменьшает агрегацию тромбоцитов;
• выполняет роль медиатора в ЦНС (участвует в формировании долгосрочной памяти, регуляции мозгового кровотока, выделяется под действием глутаминовой кислоты при возбуждении NMDA- рецепторов);
• регулирует секрецию и моторику ЖКТ;
• NO+ макрофагов оказывает токсическое действие на вирусы, бактерии, клетки опухоли;
• дефицит NO сопровождается АГ, спазмом коронарных и мозговых сосудов, развитием атеросклероза. Разработаны способы ингаляции NO для неотложной помощи легочной гипертензии, респираторном дистресс-синдроме, правожелудочковой СН, в послеоперационном периоде при трансплантации сердца и легких.
• избыток наблюдается при септическом шоке, энцефалите, пневмонии, гломерулонефрите, гепатите, колите - с лечебной целью используют ингибиторы NO – синтазы – преднизолон, аминогуанетидин.
Нитраты
× образуют группу – NO в эндотелии сосудов при участии SH-групп глутатиона;
× стимулируют продукцию ПЦ (сосудорасширяющее и антиагрегантное действие)
В гладкомышечных клетках сосудов
× активизирует гуанилатциклазу,
× увеличивает количество цГМФ и через систему протеинкиназ вызывает дефосфорилирование киназы ЛЦМ,
× Снижение содержания цитозольного кальция в области сократительных белков
× препятствует взаимодействию актина и миозина.
× приводит к релаксации ВСЕХ сосудов, как емкостных так и резистивных, причем емкостные сосуды реагируют при меньшей концентрации, чем резистивные.
Механизм антиангинального действия нитратов
Уменьшение потребления миокардом О2 обусловлено:
Гемодинамической разгрузкой миокарда (ГДРМ)
из-за уменьшения пред- и постнагрузки
× Снижение преднагрузки связано с расширением емкостных сосудов (NO), депонированием крови, уменьшением венозного возврата и наполнения левого желудочка в диастолу. Уменьшается работа сердца по перкачиванию объема крови.
× Снижение постнагрузки связано с расширением резистивных сосудов (NO) и снижением ОПСС, уменьшается работа сердца по преодолению сопротивления сердечному выбросу.
Увеличение доставки О2 к миокарду обеспечивается:
× блокадой центрального симпатического звена коронаросуживающего рефлекса,
× прямым миотропным действием на крупные коронарные сосуды (не имеет решающего значения, составляет 15% АА действия),
× уменьшения внутрижелудочкого давления и диастолического напряжения миокарда, что ведет к снижению экстравазальной компрессии сосудов и улучшению субэндокардиального кровообращения,
× усиления коллатерального кровообращения,
× снижения агрегации тромбоцитов, улучшение микроциркуляции за счет увеличения в стенке сосудов количества простациклина.
Улучшение кровоснабжения ишемизированной зоны
× оптимизирует функцию дыхательных ферментов;
× уменьшает электрическую нестабильность миокарда и риск сердечных аритмий;
× разрывает порочный круг ишемия – боль- ишемия.
НИТРАТЫ
• В больших дозах увеличивают депонирование крови в венозных сосудах;
• Уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое давление;
• Изосорбита динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают тахикардию и значительно улучшают сократительную функцию миокарда;
• Снижают сопротивление в легочной артерии;
• Расширяют бронхи.
Нежелательные эффекты нитратов:
× ортостатическая гипотензия;
× рефлекторная тахикардия;
× повышение ВГД;
× расширяют менингиальные сосуды, вызывают головную боль, головокружение (уменьшается приемом валидола, кордиамина, кофеина – при повторном приеме- привыкание);
× образование метгемоглобина;
× Привыкание сначала к гемодинамическим, а затем к антиангинальному эффекту (истощение запасов глутатиона, снижение чувствительности гуанилатциклазы, ускорение инактивации цГМФ фосфодиэстеразой, усиление выделения сосудосуживающего эндотелина-1, рефлекторная стимуляция СНС, активация РААС, ухудшение почечного кровотока в связи с ростом ОЦК).
× Для преодоления привыкания: увеличение дозы (временный эффект), назначение нитратов средней продолжительности действия перед ожидаемой нагрузкой, чередование БКК и нитратов, назначение корректоров – донаторов SH –групп –АЦЦ, метионин; ИАПФ, мочегонные.
× Синдром «раннего отрицательного последействия» и синдром отдачи – при внезапном прекращении приема (реже при приеме препаратов длительного действия) - обострение ишемии миокарда, повышение АД.
× Парадоксальная реакция.
ПОКАЗАНИЯ к применению нитратов
× Купирование или профилактика приступов стабильной и нестабильной стенокардии;
× инфаркт миокарда;
× хроническая сердечная недостаточность.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ к применению нитратов
× Плохая переносимость, аллергия;
× Повышение ВЧД, ВГД;
× кровоизлияние в мозг;
× Шок, гипотензия;
× Тяжелая анемия;
× Инфаркт миокарда с гипотензией.
Сублингвальные и аэрозольные формы нитроглицерина
× применяют для купирования приступов стенокардии (лучше в положении лежа, при температуре 24-26°С эффект увеличивается).
- нитроглицерин сублингвальные таблетки,
- спиртовой раствор на сахар (не на хлеб),
- масляный раствор в капсулах, для быстрого эффекта капсулу раскусить.
- аэрозоль нитроглицерина - нитроминт.
× Начало эффекта через 2-3 м, продолжается 10-20 м
× Иногда применяют для предупреждения приступов стенокардии. Назначают за 5-10 мин. до предполагаемой физической нагрузки.
Для профилактики применяют нитраты длительного действия
Нитроглицерин
- Трансдермальные формы - пластырь- нитродерм, мазь-нитро (эффект до 10час),
- трансбкуккальные пленки - тринитролонг (3-5час),
- микрокапсулированные препараты в виде таблеток для употребления внутрь - сустак, сустонит (эффект через 10-15 мин, продолжается 4 ч.),
Изосорбида динитрат, действует 4 час, вводят
- внутрь, сублингвально- нитросорбит,
- ингаляционно- изо мак,
- внутривенно - изодинит, кардикс - 12 час,
препараты изосорбита мононитрата:
- моно мак и моночинкве эффект через 30-45 мин действуют 8-12 час,
- депо препараты: мономак депо, моночинкве ретард начало эффекта через 1-1,5 ч, продолжается 18-24 ч
сиднофарм (вн,в.в,с/л 6-8 час), эринит (4-6 час).
Для лечения инфаркта миокарда водные растворы нитроглицерина - нитростат.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Кальциевые каналы - трансмембранный белок, состоящий из 5 субъединиц, служит для поступления кальция внутрь клетки.
БКК блокируют потенциал-зависимые КК и уменьшают вход Са2+ в
× кардиомициты (вызывают тропомиозиновую депрессию актомиозина и нарушают функцию миозиновой АТФ-азы);
× клетках проводящей системы (уменьшает деполяризацию);
× гладкомышечных клетках сосудов (уменьшается образование комплекса Са-кальмодулин, активация киназы ЛЦМ и фосфорилирование ЛЦМ, вступающих в связь с актином);
× внутренних органов;
× скелетных мышцах;
× тромбоцитах.
Фармакологические ЭФФЕКТЫ БКК
× антиангинальный;
× антигипертензивный;
× противоаритмический;
× антиагрегантный;
× снижение тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов.
Механизм антиангинального действия БКК
уменьшают работу сердца и потребление миокардом О2
× уменьшают сократимость, миокарда;
× расширяют сосуды, снижают ОПСС и АД, уменьшают пост-, меньше преднагрузку, это ведет к ГДРМ, облегчается работа сердца, снижается потребление миокардом О2.
увеличивают доставку О2 к миокарду
× снижают тонус коронарных сосудов и увеличивают объемную скорость коронарного кровотока;
× уменьшают диастолическое напряжение миокарда
• Удаляют Н+ и продукты анаэробного гликолиза из зоны ишемии;
• ослабляют активирующее действие ионов Са2+ на лизосомальные ферменты, сохраняют макроэргические фосфаты, улучшают функции миофибрилл и митохондрий (кардиопротективное действие);
• ускоряют процессы репарации после инфаркта миокарда;
• оказывают антиагрегантное и антиатеросклеротическое действие.
Нежелательные эффекты БКК
× головная боль, головокружения, ухудшение зрения;
× чувство жара, гиперемия лица и верхней части плечевого пояса;
× отеки стоп, лодыжек (расширение прекапиллярных артериол);
× артериальна гипотония с ишемией миокарда (у 20-30% больных) ;
× брадикардия, СН, АВ-блокада (верапамил, дилтиазем);
× рефлекторная тахикардия (нифедипин короткого действия);
× запоры;
× синдром отмены (коронароспазм через 2-7 часов, особенно при вливании хлорида кальция).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ к применению
× индивидуальная непереносимость;
× кардиогенный шок;
× артериальная гипотензия;
× брадикардия, СН, АВ-блокада (верапамил, дилтиазем);
× первая неделя после инфаркта миокарда;
× субаортальный стеноз;
× первый триместр беременности и лактация
БКК в отличие от бета-Абл
× не вызывает привыкания;
× не влияют на липидный, углеводный, уратный обмен;
× понижают тонус бронхов;
× меньше влияют на физическую, умственную, сексуальную активность, не вызывают депрессии;
× с БКК и бета- блокаторами хорошо сочетаются нитраты, бета-блокаторы не рекомендуют сочетать с верапамилом.
Никорандил – активатор калиевых каналов
× открывает К- каналы,
× вызывает гиперполяризацию мембраны и уменьшает вход кальция в кардиомиоциты и сосуды,
× уменьшает частоту и силу СС и потребление кислорода,
× вызывает расширение коронарных сосудов и увеличивает доставку кислорода к миокарду,
× Применяют для профилактики приступов стенокардии.
ААС, увеличивающие доставку О2 к миокарду.
Сосудорасширяющие ЛС миотропного действия: Дипиридамол (курантил), карбокромен
блокируют ФД и аденозиндезаминазу
¯ ¯
увеличивается уровень цАМФ уменьшают разрушение и захват аденозина тканями,
¯ ¯
уменьшается вход Са Аденозин расширяет сосуды коронарные и периферические увеличивает объемную скорость коронарного кровотока и доставку О2,
× увеличивают количество коллатералей;
× оказывают антиагрегантное действие;
× снижают АД, увеличивают ЧСС;
× нормализует липидный обмен;
× серьезным недостатком коронаролитиков является «синдром обкрадывания»: расширяются сосуды в непораженной зоне, а в зоне ишемии сосуды не расширяются т.к. при гипоксии они могут быть предельно расширены или склерозированы, происходит перераспределение коронарного кровотока в пользу здоровой зоны, а в зоне ишемии коронарный кровоток ухудшается;
× вызывают диспепсические явления;
× головную боль;
× гипотензию.
ААС, увеличивающие доставку О2 к миокарду.
Сосудорасширяющие ЛС миотропного действия:
× но-шпа и папаверин взаимодействуют с рианодиновыми рецепторами уменьшают выход Са2 из депо к сократительным белкам и препятствуют контрактильному взаимодействию актина и миозина.
× Снижают тонус гладкой мускулатуры сосудов, т. ч. коронарных, увеличивая доставку О2 к миокарду и внутренних органов (колики);
× Папаверин ухудшает проводимость миокарда.
× Умеренно снижают АД;
× имеют вспомогательное значение и применяют для профилактики приступов стенокардии, курантил - для велоэргометрической пробы (для определения функционального резерва).
Рефлекторные вазодилататоры (валидол) –25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты.
× Действует с холодовых рецепторов ротовой полости, рефлекторно расширяя коронарные сосуды;
× Начало действия - 1 мин,
× продолжительность действия - 10-15 мин.;
× принимают под язык в виде раствора на кусок сахара, капсул и таблеток.
× Малоэффективен! Применяют для купирования приступов, на ранних стадиях ИБС.
× Уменьшают головную боль при использовании нитроглицерина.
Атипичные бета-АМ- оксифедрин, нонахлазин
Типичные бета-АМ и ксантины расширяют коронарные сосуды (возбуждают бета-2 АР), вызывают тахикардию (возбуждают бета-1 АР) и увеличивают потребление О2
× Атипичные бета-АМ преимущественно стимулируют бета-2 АР сосудов и увеличивают коронарный кровоток,
× оказывают частичное бета-Абл,
× прямое хининоподобное,
× метаболическое антигипоксическое действие.
Стабильные аналоги простациклина
- айлопрост, карбациклин
П.- коротко живущий простаноид (1,5 мин), эндогенный регулятор сосудистого тонуса;
× А.и К. длительноживущие аналоги ПЦ,
× расширяют сосуды,
× снижают агрегацию тромбоцитов,
× стабилизируют мембраны лизосом (уменьшают некроз).
× Применяют редко, место в терапии ИБС не определено.
Средства, уменьшающие потребность сердца в О2
Бета- 1,2 –Абл - анаприлин,
бета-1 Абл: атенолол, метопролол, небиволол
× блокируют бета-1 АР в сердце и уменьшают адренергические влияния на него
× в результате уменьшается Ч и ССС, что ведет к уменьшению работы сердца и потребления О2;
× уменьшают ОПСС и снижают постнагрузку;
× уменьшают избыточную стимуляцию САС, оказывает анксиолитическое действие;
× обладают противоаритмическим действием и антигипертензивным эффектом;
× ухудшение коронарного кровотока нивелируется уменьшением диастолического напряжения миокарда, смещением кривой диссоциации оксигемоглобина влево.
Нежелательные побочные эффекты:
× бронхоспазм;
× брадикардия, СН, АВ-блокада, гипотензия;
× ухудшение периферического, мозгового кровотока - слабость, чувство усталости;
× усиление атерогенеза, гипогликемия;
× диспепсические явления;
× Селективные бета-АБ имеют меньше побочных эффектов, в меньшей степени ухудшают мозговой, коронарный, периферический кровоток, мало влияют на обмен, матку, реже бронхоспазм;
× Применяют для лечения ИБС на фоне АГ и тахиаритмии, целесообразна комбинация с нитратами.
Антигипоксанты: производное глиоксиловой кислоты- глио-6, пиридинол
× улучшают переносимость миокардом гипоксии;
× в условиях хронической гипоксии, вызывают активизацию анаэробных процессов и тормозит аэробные;
× тормозят тканевое дыхание;
× проявляют эффективность при распространенном склерозе коронарных сосудов, предназначались для военных целей.
Специфические брадикардические
-алинидин, фалипамил-
× в тератевтических дозах избирательно понижают ЧСС и скорость диастолической деполяризации синусного узла, благодаря чему уменьшают потребление миокардом кислорода;
× не влияют на гемодинамику и сократительную способность миокарда, что выгодно отличает их от бета-адреноблокаторов.
× Могут применяться для лечения ИБС с СН, артериальной гипотензией.
Амиодарон-
× оказывает антиангинальное и противоаритмическое действие;
× блокатор кси-рецепторов, чувствительных к глюкагону (кардиостимулятор);
× неконкурентно блокирует альфа- и бета-АР, натриевые, калиевые и кальциевые каналы;
× уменьшает работу сердца, потребление им О2;
× расширяет коронарные сосуды, увеличивает коронарный кровоток.
Побочные эффекты: Т1/2- 10-50 дней, побочные эффекты сохраняются долго.
× АВ- блокада, брадикардия, диспепсия;
× нарушения функции печени, щитовидной железы;
× отложение микрокристаллов в роговице глаза;
× окрашивает кожу в серо-голубой цвет;
ПОКАЗАНИЯ:
× профилактика приступов ИБС,
× аритмии
Дополнительные подходы к лечению ИБС
Ø Метаболическая кардиопротективная терапия ТРИМЕТАЗИДИНОМ (предуктал) – в митохондриях кардиомиоцитов ингибирует фермент окисления жирных кислот – ацетилкоэнзим А ацетилтрансферазу (тиолазу). Это переключает энергопродукцию от окисления жирных кислот на окисление глюкозы. В итоге
- снижается потребность миокарда в О2, лучше используется остаточный О2;
- увеличивается образование АТФ и креатинфосфата;
- ликвидирует внутриклеточный ацидоз;
- оказывает антиоксидантное действие (повышает активность глутатионпероксидазы и снижает ПОЛ);
- не вызывает гемодинамических эффектов, но увеличивает работоспособность миокарда и переносимость нагрузок;
- потенцируют действие нитратов БАБ, БКК;
- назначают при ИБС на фоне низкого АД, у пожилых больных с сахарным диабетом, вводят внутрь.
Ø Анаболические средства - увеличивают количество гликогена, креатин-фосфата, АТФ, оказывают дигиталисоподобное действие. Применяют с Н. у тяжело больных, пожилых людей.
Ø Антибрадикининовые – продектин (ангинин), уменьшает количество брадикинина, его прессорное действие, ЧСС, отек сосудистой стенки, агрегацию тромбоцитов, улучшается микроциркуляция, антиатерогенное действие.
Применяют при ИБС в сочетании с нарушением периферического кровообращения.
Фармакотерапия острого инфаркта миокарда.
× Купирование боли: наркотические аналгетики, нейролептаналгезия, аналгезия закисью азота, натрия оксибутиратом;
× Борьба с аритмиями: антиаритмические средства (препарат выбора – лидокаин - не снижает сократимости миокарда);соли магния - панангин, аспаркам
× Профилактика вторичных венозных тромбозов: антикоагулянты – гепарин, фраксипарин;
× Органичение размеров инфаркта: фибринолитики – фибринолизин антиагреганты – АСК, антикоагулянты – гепарин, бета-Абл (если нет брадикардии, СН, бр. астмы);
× для устранения СН – О2, допамин, добутамин, вазодилататоры - нитроглицерин (если нет гипотензии), петлевые диуретики, опиаты (СГ не назначают, при гипоксии их токсическое действие возрастает).