8 июня в 1741 году 30-летний Ломоносов вернулся в Петербург, оставив жену в Марбурге. В России он никому не рассказывал о своей женитьбе и почти 2 года не вспоминал о своей жене, пока она не нашла его через российское посольство. Узнав о запросе от жены, Ломоносов не стал отрицать факта свадьбы и способствовал её переезду в Петербург. 10 июня 1741 года Ломоносов был направлен к профессору ботаники и естественной истории И. Амману для изучения естествознания. Будучи студентом и не получая никакого жалования, Ломоносов под руководством Аммана приступил к составлению Каталога собраний минералов и окаменелостей Минерального кабинета Кунсткамеры.
24 августа 1741 года Ломоносов представил на прочтение академиков две диссертации: одну по физике и другую по химии. Он надеялся, что их одобрят, а их автора, согласно данному Академией обещанию при отправке его за границу, произведут в экстраординарные профессора. Но месяцы сменялись месяцами, а Ломоносов всё не получал никакого назначения. В ожидании он занялся переводами статей профессора физики Крафта.
Наконец, 25 ноября 1741 года на престол вступила императрица Елизавета Петровна. Убеждённый в том, что императрица не намерена покровительствовать иноземцам, Ломоносов решается подать прошение на высочайшее имя о своём назначении. На этот раз прошение возымело надлежащее действие и Шумахер, секретарь медицинской канцелярии и директор Петербургской библиотеки Академии наук, поторопил академиков высказать своё мнение о диссертациях Ломоносова. 8 января 1742 года секретарь канцелярии уже подписал следующее постановление:
Понеже сей проситель, студент Михайло Ломоносов, специмен своей науки ещё в июле месяце прошлого 1741 году в конференцию подал, который от всех профессоров оной конференции так опробован, что сей специмен и в печать произвесть можно; к тому ж покойный профессор Амман — его, Ломоносова, канцелярии рекомендовал; к тому-же оный Ломоносов в переводах с немецкого и латинского на российский язык довольно трудился, а жалованья и места поныне ему не определено; то до дальнейшего указа из Правительствующего сената и нарочного Академии определения быть ему Ломоносову, адъюнктом физического класса. А жалованья определяется ему с 1742 года, января с 1 числа, по 360 рублей на год, счисляя в то число квартиру, дрова и свечи.
Вступив в должность, Ломоносов почти тотчас же обратился с предложением устроить химическую лабораторию, которой до сих пор ещё не было при Академии наук. Но это первое предложение не обратило на себя никакого внимания.
В апреле 1743 года Ломоносов за дерзкое поведение при академических распрях (между «русской» и «немецкой» партиями) был заключён под стражу на 8 месяцев. Только 12 января 1744 года Сенат, заслушав доклад Следственной комиссии, постановил: «Оного адъюнкта Ломоносова для его довольного обучения от наказания освободить, а во объявленных им продерзостях у профессоров просить прощения» и жалованье ему в течение года выдавать «половинное». В это время из Германии приезжает жена Елизавета. Следует отметить, что борьба немецкой и антинемецкой партии в Академии происходила на фоне конца правления Анны Иоановны, которое характеризовалось бироновщиной и «засильем немцев» — доминированием иностранцев в государственном аппарате, науке и образовании
25 июля 1745 года специальным указом 34-летнему Ломоносову было присвоено звание профессора химии. Его диссертация называлась «О металлическом блеске». По табели о рангах он становился чиновником VII класса и получал дворянский статус. В том же году он хлопочет о разрешении читать публичные лекции на русском языке; в 1746 году — о наборе студентов из семинарий, «об умножении переводных книг», о практическом приложении естественных наук. В то же время Ломоносов усиленно ведёт свои занятия в области минералогии, физики и химии, печатает на латинском языке длинный ряд научных трактатов. В 1748 году при Академии возникают Исторический Департамент и Историческое Собрание, в заседаниях которого профессор химии Ломоносов начинает вести полемику с Г. Ф. Миллером. Он предъявляет Миллеру обвинения в умышленном принижении русского народа в научных исследованиях. Ломоносов представляет ряд записок и проектов с целью «приведения Академии Наук в доброе состояние», усиленно проводя мысль о «недоброхотстве учёных иноземцев к русскому юношеству», к его обучению.
В 1749 году, в торжественном собрании Академии Наук, Ломоносов произносит «Слово похвальное императрице Елизавете Петровне», имевшее большой успех; с этого времени Ломоносов начинает пользоваться большим вниманием при дворе. В 1753 году Ломоносову, при помощи И. И. Шувалова, удаётся устроить фабрику мозаики. Для этих целей 6 мая 1753 императрица Елизавета жалует Ломоносову мызу Усть-Рудица и четыре окрестных деревни.
В том же году Ломоносов хлопочет об устройстве опытов над электричеством, о пенсии семье профессора Г. В. Рихмана, который погиб в 1753 году во время электрического эксперимента; особенно озабочен Ломоносов тем, чтобы «сей случай (смерть Рихмана во время физических опытов) не был протолкован противу приращения наук».
В 1754 г. Ломоносов, недовольный тем, что премия за решение объявленной Академией наук задачи досталась У. Сальхову, в сердцах отказался от кафедры химии: Миллер его слова об отказе заведовать кафедрой химии внёс в протокол, и кафедра была передана Сальхову. Лишённый лаборатории, Ломоносов с этого времени вынужден был заниматься химией у себя дома и в Усть-Рудицах.
Ломоносов сближается с любимцем Елизаветы И. И. Шуваловым, что создаёт ему массу завистников, во главе которых стоит И. Д. Шумахер. Под влиянием Ломоносова совершается в 1755 году открытие Московского университета, для которого он составляет первоначальный проект, основываясь на «учреждениях, узаконениях, обрядах и обыкновениях» иностранных университетов. В 1756 году Ломоносов отстаивает права низшего русского сословия на образование в гимназии и университете. 3 февраля 1757 года 46-летний профессор Ломоносов получает чин коллежского советника. По табели о рангах он становился чиновником VI класса. Новым местом его службы стала канцелярия Академии, он ведал научными и учебными департаментами. Назначенный в 1758 году главой Географического департамента Академии наук, Ломоносов начинает работу по составлению нового «Атласа российского» и добивается рассылки во все губернии географических анкет, сведения из которых могли бы помочь в создании различных карт. В 1759 году он занят устройством гимназии и составлением устава для неё и университета при Академии, причём, опять всеми силами отстаивает права низших сословий на образование, возражая на раздававшиеся вокруг него голоса: «куда с учёными людьми?». Учёные люди — доказывает Ломоносов, — нужны «для Сибири, для горных дел, фабрик, сохранения народа, архитектуры, правосудия, исправления нравов, купечества, единства чистые веры, земледельства и предзнания погод, военного дела, хода севером и сообщения с ориентом (востоком)». В то же время идут занятия Ломоносова по Географическому Департаменту; под влиянием его сочинения «О северном ходу в Ост-Индию Сибирским океаном» в 1764 году снаряжается экспедиция в Сибирь. В конце жизни Ломоносов был избран почётным членом Стокгольмской (1760) и Болонской (1764) академий наук.
Ломоносов умер 4 (15) апреля 1765 года на 54-м году жизни от воспаления лёгких. Незадолго до смерти Ломоносова посетила императрица Екатерина II:
...чем подать благоволила новое Высочайшее уверение о истинном люблении и попечении своем о науках и художествах в отечестве. — «Санкт-Петербургские Ведомости», 1764 год.
На следующий день после смерти Ломоносова его библиотека и бумаги были по приказанию Екатерины II опечатаны Г. Г. Орловым, перевезены в его дворец и исчезли бесследно. Уже современники связывали изъятие документов с боязнью «выпустить в чужие руки» бумаги Ломоносова. Ломоносов был похоронен 8 (19) апреля 1765 года на Лазаревском кладбище Александро-Невской лавры. Надгробие М. В. Ломоносова, поставленное канцлером М. И. Воронцовым — стела из каррарского мрамора с латинской и русской эпитафией и аллегорическим рельефом. Мастер Ф. Медико (Каррара) по эскизу Я. Штелина, 1760-е годы.