Особенности стимуляции возрастных женщин

ПРОБЛЕМА «БЕДНОГО ОТВЕТА» ЯИЧНИКОВ НА ОВАРИАЛЬНУЮ СТИМУЛЯЦИЮ ГОНАДОТРОПИНАМИ В ПРОГРАММАХ ЭКО У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ВОЛНУЕТ СПЕЦИАЛИСТОВ ВСЕГО МИРА НА ПРОТЯЖЕНИИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВРЕМЕНИ. АКТУАЛЬНА ДАННАЯ ПРОБЛЕМА ПРЕЖДЕ ВСЕГО ВСЛЕДСТВИЕ УВЕЛИЧЕНИЯ ЧИСЛА ЖЕНЩИН СТАРШЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, ОБРАЩАЮЩИХСЯ В ЦЕНТРЫ ВРТ С ЦЕЛЬЮ ОБРЕТЕНИЯ СЧАСТЬЯ МАТЕРИНСТВА. ДОЛЯ ТАКИХ ПАЦИЕНТОК ДОСТИГАЕТ ПОЧТИ 40%.

     У большей части пациенток имеет место быть «бедный ответ» (poor или low)(БОЯ) – ослабленная реакция яичников на индукторы фолликулогенеза. «Бедным ответом» также можно назвать недостаточную реакцию яичников на введение даже больших доз (> 450 МЕ) гонадотропинов, когда в схемах стимуляции не удается обеспечить рост и созревание более трех фолликулов размером > 17 мм, что приводит к переносу неселекционированных эмбрионов, снижению частоты наступления беременности или же прерыванию лечебного цикла при наличии в эмбрионах очевидных дефектов раннего эмбриогенеза (отсутствие дробления, морфологические дегенеративные признаки). 

Критерии ESHRE working group (Bologna criteria, 2011) для определения категории женщин с «бедным ответом» (два критерия из трех): 
- поздний репродуктивный возраст (старше 40 лет) или другой фактор развития БОЯ; 
- предшествовавший «бедный ответ» яичников (3 и менее ооцитов при обычном протоколе стимуляции яичников); 
- биохимические и/или ультразвуковые признаки снижения овариального резерва. 

ПРИЧИНЫ «БЕДНОГО ОТВЕТА»

- возраст (истощение запаса фолликулов в яичниках и возрастание частоты встречаемости дегенеративных форм ооцитов, в которых могут обнаруживаться деформация и лизис структурных компонентов, фрагментация и вакуолизация ядра и другие визуально определяемые признаки клеточной дегенерации, а также существенно увеличивается риск анеуплоидии); 
- резекция яичников (следует подчеркнуть, что во всех случаях, когда после выполнения резекции яичников сохранены антральные фолликулы, уровень фолликулостимулирующего гормона не достиг критических значений и женщина менструирует, необходимо проводить программу ЭКО и добиваться наступления беременности); 
- повторные операции на органах малого таза (нарушение нормальной архитектоники сосудистой сети, ухудшение условий для нормального роста и созревания фолликулов; таким пациенткам целесо¬образно незамедлительно проводить программу ЭКО); 
- наружный генитальный эндометриоз. 

ПРЕДИКТОРЫ «БЕДНОГО ОТВЕТА»

- возраст пациентки (> 35 лет); 
- число антральных фолликулов (5–7 фолликулов – возможен «бедный ответ», требуется более высокая стартовая доза гонадотропинов; до 5 фолликулов – предполагается «бедный ответ» на стимуляцию, высокий риск отмены цикла на дотрансферном этапе); 
- антимюллеров гормон (вне зависимости от дня менструального цикла) (0,5–1 нг/мл – вероятен «бедный ответ», < 0,5 нг/мл – вероятна отмена цикла); 
- базальный ФСГ на 2–5 день менструального цикла (10–12 МЕ/л – низкий овариальный резерв, сниженный ответ на стимуляцию; 12–17 МЕ/л – плохой ответ на стимуляцию и низкая частота наступления беременности; > 17 МЕ/л – очень плохой ответ на стимуляцию); 
- ингибин В на 2–5 день менструального цикла (менее 40–45 пг/мл); 
- объем яичников менее 8 см3. 

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ «БЕДНОМ ОТВЕТЕ»

- гестагены; 
- оральные контрацептивы; 
- препараты заместительной гормональной терапии; 
- эстрогены в лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла; 
- «андрогенный прайминг» (при тестостероне < 1 нмоль/л) (на сегодняшний день в РФ зарегистрирован Андрогель в дозе 50 мг, но разрешен к использованию только у мужчин. Международное многоцентро¬вое плацебоконтролируемое исследование по применению трансдермальных форм тестостерона для женщин только лишь стартует. Протокол с андрогенами для применения у женщин пока не утвер¬жден министерством здравоохранения, поэтому до окончания исследования следует воздержаться от назначения пациенткам с БОЯ); 
- гормон роста; 
- неспецифические средства (фитоэстрогены, БАД, гомеопатия как «средство отчаяния»). 

ОСОБЕННОСТИ СТИМУЛЯЦИИ ПРИ «БЕДНОМ ОТВЕТЕ»

     Попытки модифицировать протоколы стимуляции яичников у пациенток с БОЯ и сниженным овариальным резервом многочисленны. Однако репродуктологам приходится признавать, что, к сожалению, ни одна из на сегодняшний день предлагаемых модификаций не имеет высокой значимости в отношении возмож-ности восстановления исходно низкой способности яичников к адекватному ответу при гонадотропной стимуляции. В настоящее время 9–24% пациенток программ ЭКО и ПЭ (экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона) имеют сниженную реакцию яичников на стимуляцию суперовуляции. 

• «Короткий» протокол с аГн-РГ ( f lare-up protocol). Данный протокол стимуляции суперовуляции подразумевает одновременное назначение аГн-РГ и гонадотропинов, что в свою очередь вызывает эффект стимуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, который может обеспечить аГн-РГ в первые дни назначения и тем самым дополнительно стимулировать яичники (flare-up эффект). Данный протокол оказался не столь успешным, как это предполагалось, у женщин старшего возраста со сниженным овариальным резервом. 
• «Короткий» протокол с микродозами аГн-РГ (microdose flare-up protocol). В данном протоколе было предложено уменьшить дозу вводимого аГН-РГ до 0,05 мг на 1–2 день менструального цикла за 1–2 дня до начала стимуляции гонадотропинами. Данный протокол стимуляции суперовуляции не повышает эффективность лечения, хотя и уменьшает экономические затраты пациентки. 
• «Длинный» протокол с низкими дозами аГн- РГ. Было мнение, что уменьшение дозы аГн-РГ до ½, ¼ стандартно используемой может улучшить ответ яичников и повысить эффективность лечения. Тем не менее данный протокол не получил явных преимуществ.
• Модифицированный протокол с рФСГ и антГн-РГ. В данном протоколе предлагается на 1–2 день менструального цикла ввести антГн-РГ и затем продолжать стимуляцию гонадотропинами в обычном режиме и использовать антГн-РГ при достижении фолликулом диаметра 13–14 мм. Эффективность такой методики достоверно не оценена. 
• Комбинированное введение аГн-РГ и антГн-РГ. При проведении стимуляции функции яичников аГн-РГ назначают с 19–21 дня предыдущего менструального цикла до второго дня последующего, после чего подключают введение гонадотропинов. По достижении фолликулом диаметра 13–14 мм назначают антГн-РГ, используя его до момента введения триггера финального созревания фолликулов. Протокол не обрел должной популярности вследствие высокой стоимости и отсутствия преимуществ в сравнении с другими режимами введения препаратов. 
• «Мягкий» протокол стимуляции с кломифен цитратом + гонадотропины и антГн-РГ. В протоколе предлагают применять КЦ со второго по шестой день менструального цикла, с пятого дня добавлять небольшие дозы гонадотропинов (100–200 МЕ ФСГ) и антГн-РГ при диаметре фолликула 13–14 мм. 
• Минимальная стимуляция гонадотропинами с антГн-РГ. При визуализации на 6–8 день естественного менструального цикла 2–3 фолликулов назначают небольшие дозы рФСГ (100–200 МЕ) и далее, при достижении фолликулами диаметра 13–14 мм, вводят антГн-РГ до дня введения триггера финального созревания фолликулов. Целесообразность данного протокола овариальной стимуляции сомнительна у пациенток старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом, так как он не обладает достаточной агрессивностью и по этой причине увеличивает риск «бедного ответа» (что заметно даже у пациенток молодого возраста с нормальным овариальным резервом) вследствие необходимости у возрастных пациенток отбора эмбрионов приемлемого качества при получении достаточного количества ооцитов и эмбрионов. 
• ЭКО в естественном МЦ. Данный метод полагает проведение гормонального и УЗ-мониторинга собственного менструального цикла пациентки, пункцию визуализируемого фолликула пациентки, получение одного ооцита. Возможно использование антГн-РГ и назначение триггера овуляции. Эффективность настоящего протокола по показателю частоты наступления беременности в естественном цикле крайне мала – 3–4%. 
• ЭКО с ооцитами донора (ДО).

     У пациенток с «бедным ответом», в стимулируемых циклах которых возможно получить лишь 1–2 ооцита, следует ограничиться разовыми дозами гонадотропинов не более 300 МЕ, так как увеличение дозы применяемых гонадотропинов при выраженной редукции овариального резерва не способно увеличить число растущих фолликулов. 
     При наличии у пациентки предикторов «бедного ответа», вне зависимости от выбранного режима протокола овариальной стимуляции (аГн-РГ или антГн-РГ), предпочтительно начинать стимуляцию с применения препаратов рФСГ и далее, при достижении фолликулом размеров 14–15 мм в диаметре, добавлять: либо к продолжающемуся введению рФСГ ежедневные инъекции чМГ или ЛГ; либо полностью перейти на чМГ (что более экономически выгодно). 
     Диагностика функционального состояния яичников до начала терапии позволяет адекватно выбрать так-тику лечения, дозу препаратов и избежать возможного развития осложнений. Нечеткость диагностических критериев, определяющих «бедный ответ» на стимуляцию, отсутствие комплексной оценки овариального резерва, позволяющей прогнозировать реакцию яичников на введение индукторов, затрудняют выбор наиболее эффективного и безопасного протокола индукции овуляции, что в конечном итоге ухудшает результаты лечения бесплодия у данного контингента больных и требует дальнейших исследований. 
     Необходимо отметить, что проведение программ ВРТ женщинам, имеющим сниженные возможности для адекватного ответа на стимуляцию, является крайне сложной, трудоемкой и не приносящей морального удовлетворения процедурой. Повернуть время вспять и «улучшить» функцию ее яичников мы не можем, но должны стараться помочь пациентке, используя все имеющиеся на сегодняшний день возможности.