1 августа 1490 г. Савонарола, приобретший известность в городах Верхней Италии, вновь взошел на кафедру монастырской церкви Сан-Марко. За прошедшие восемь лет ситуация во Флоренции сильно изменилась. Здесь царили подозрительность, недоверие, неуверенность в завтрашнем дне, вызванные тиранией Медичи. Теперь слова проповедника падали на благодатную почву. В своих вдохновенных проповедях Савонарола часто смешивал свои мысли с текстами Св. Писания, говоря в своё оправдание, что «слова эти недавно сошли с небес»: Джироламо говорил о неисправимости тиранов, об угнетении бедных, непосильных налогах и нищете, о развращенности церковников, а главное, он грозил будущим Апокалипсисом в наказание за грехи, подтверждая неизбежность его прихода собственными видениями и снами. Особое впечатление на слушателей произвел сон или видение следующего содержания. На небе будто бы появилась рука с гигантским мечом, на котором было написано: «Скоро и быстро на землю опустится меч Божий». Затем меч опустился, в воздухе потемнело, посыпались мечи и стрелы, все запылало огнем, раздались страшные раскаты грома, и вся земля опустошилась войной, голодом и чумой.
Его влияние усилилось благодаря исполнению некоторых его предсказаний — смерти папы Иннокентия, нашествию французского короля и др. Ласковое и сердечное обращение с братией сделали Савонаролу любимцем монастыря, и в 1491 г. он был единогласно избран настоятелем Сан-Марко, причем против желания Лоренцо Медичи, всерьез опасавшегося усиления влияния монаха. Чтобы привлечь Савонаролу на свою сторону, Великолепный жертвовал на монастырь большие суммы, подсылал к нему делегатов, которые должны были смягчить сурового проповедника, но безуспешно. Джироламо сразу поставил себя в независимое положение по отношению к Лоренцо Медичи, отказавшись явиться к нему с выражением почтения. Народ верил Савонароле; из его сочинений «Об истине пророчества» и «Об откровениях» видно, что он и сам был убеждён в своём Божественном призвании. Поэтому он смело и властно громил священников, проповедников, отцов и матерей, князей, граждан и купцов, крестьян и солдат, укоряя их в отступлении от правил истинной христианской жизни. Известна речь Савонаролы против роскоши женских нарядов, после которой все дамы перестали надевать в церковь украшения.
Грехи Италии, силой делают меня пророком. Рим — это Вавилон. Вместо внушения народу основ христианского вероучения прелаты отдаются поэзии и красноречию. Вы найдёте в их руках Горация, Вергилия, Цицерона. - из проповеди Савонаролы
Очевидно, Савонарола подразумевал, что Лоренцо будет рано или поздно изгнан из города. Однако флорентийский тиран «ушел» по-другому. Силы Лоренцо давно подтачивала серьезная болезнь. Чувствуя приближение смерти, он призвал к себе настоятеля монастыря, чтобы причаститься. Выслушав исповедь, Савонарола заявил, что не даст отпущения грехов, пока умирающий не выполнит трех условий: уверует в милосердие Бога, вернет все, что было отнято у других, и возвратит Флоренции свободу. Лоренцо принял два первых условия, но отказался выполнить третье. Без колебаний Савонарола, несколько минут назад повторявший: «Бог добр. Бог милосерден», – оставил умирающего без причастия, то есть, по христианским понятиям, фактически отказал ему в прощении.
После смерти Лоренцо Великолепного фактическим правителем Флоренции стал его сын, слабый и трусливый Пьеро Медичи, ни в чем не походивший на отца, одного из самых крупных политиков того времени. Не удивительно, что в 1494 г. вторгнувшийся в Италию французский король Карл VIII стал угрожать Флоренции. В городе вспыхнуло восстание, и Пьеро был вынужден бежать из родного города.
Савонарола видел во французах орудие божественного гнева, направленного против «греховной Италии». Это пришлось по нраву Карлу, без боя овладевшему городом. Поэтому с момента падения Медичи власть во Флоренции фактически оказалась в руках Савонаролы, и проповедник попытался воплотить здесь свое представление о государстве. Главную цель государства Савонарола видел в том, чтобы вести его граждан к добродетели и нравственности, и начал реализовать эту идею на практике. В первую очередь перемены коснулись монастыря Сан-Марко. Он продал церковное имущество, изгнал всякую роскошь из монастыря, обязал всех монахов работой. Для успеха проповеди язычникам Савонарола учредил кафедры греческого, еврейского, турецкого и арабского языков. На смену карнавалам и шумным празднествам пришли религиозные бдения. Люди с ночи шли в церковь на проповедь. Ремесленникам было запрещено производить предметы роскоши. Игрокам грозили высокие штрафы. Перед каждой трапезой отец семейства должен был произносить молитвы. Женщинам Савонарола предложил в подражание мусульманкам закрывать лица. По словам некоторых очевидцев, детей приучали доносить на родителей. Использовали их и в других целях. Например, вместо карнавалов по улицам города двигались шествия детей, которые пели гимны и собирали милостыню для бедных. На первых порах это умиляло, но стало вызывать раздражение позже, когда влияние Савонаролы пошло на убыль. А в январе 1497 г., в тот день, когда во Флоренции обычно начинался карнавал, было устроено «сожжение суеты» – факт, который лег черным пятном на всю деятельность Савонаролы-правителя. На огромном костре погибли зеркала, карты, косметика, дорогие предметы обихода. Наряду с этой мишурой были уничтожены также книги Боккаччо, Петрарки и других авторов, которые Савонарола считал безнравственными. Их судьбу разделили картины блестящих флорентийских художников, изображавших обнаженную натуру. А вершину костра венчала символическая фигура карнавала, в котором Савонарола видел не веселое празднество, а одну из причин развращенности флорентийцев.
Постепенно Флоренция начала переживать серьезные трудности. Искусства и ремесла пришли в упадок, горожане познакомились с голодом и безработицей, вспыхнула эпидемия чумы. Проходя второй раз через Флоренцию, возвращавшиеся домой французские войска чинили грабежи и насилие. Все это подорвало авторитет Савонаролы. Обещанного Апокалипсиса не произошло. Флорентийцам стало ясно, что бедствия связаны с войной и неумелым правлением их недавнего кумира. От него отшатнулись даже многие сторонники. Один из них, Марсилио Фичино, даже написал памфлет под красноречивым названием «Защитные писания флорентийцам, соблазненным антихристом и лицемером», который заканчивался словами: «Слава Богу, благодаря папе, кардиналам… мы будем освобождены от этой чумы».