Против Савонаролы выступали «беснующиеся», приверженцы аристократического республиканского правления, и «серые», стоявшие за Медичи. В проповедях Савонарола никого не щадил и потому обрёл много врагов как в светской среде, так и среди духовенства. Сначала его обвиняли в том, что он вмешивается в светские дела; потом начали критиковать ту проповедь, где Савонарола говорил о гневе Божием, висящем над князьями и прелатами. По приказанию папы Александра VI (он же Родриго Борджиа) Савонарола должен был удалиться в Лукку, но его прощальная проповедь так потрясла слушателей, что они уговорили папу отсрочить высылку Савонаролы.
Против Савонаролы не раз выставляли других проповедников; не раз папа запрещал ему проповедовать, но слава Савонаролы проникла даже за пределы Италии: его проповеди переводились на иностранные языки (даже на турецкий, для султана).
Между тем Карл VIII, покинув Неаполь, решил направиться через Флоренцию вместе с Пьеро ди Лоренцо Медичи, который хотел восстановить свою власть.
Город вооружился; во главе движения стал Савонарола. Он отправился в лагерь французов и произнёс смелую речь, грозя Карлу карой Божией, если он посягнёт на свободу Флоренции. Под влиянием Савонаролы союз с Францией не был расторгнут, а отнятые у Флоренции города (кроме Пизы) были ей возвращены. Интригам Пьеро ди Лоренцо Медичи против Савонаролы помогали герцог Миланский, кардинал Асканио Сфорца и Мариано да Дженнацано, потерявший из-за Савонаролы репутацию лучшего проповедника. Враги Савонаролы восстановили против него папу, который пригласил Савонаролу в Рим; но тот под предлогом болезни отказался, продолжая свои обличительные проповеди. Доминиканцы, которым папа поручил рассмотреть содержание проповедей Савонаролы, не нашли в них основания для обвинения Савонаролы в ереси, и папа опять предлагал ему сан кардинала.
После удаления французской армии для республики настали тяжёлые времена: свирепствовали болезни, начался голод, финансы были истощены; герцог Миланский призвал против Флоренции императора Максимилиана, который осадил Ливорно. Синьория умоляла Савонаролу успокоить народ. Савонарола устроил процессию, чтобы поднять народный дух, истощённый многочисленными невзгодами, несмотря на то, что папа снова запретил ему проповедовать (28 октября).
Случайное спасение Ливорно было, в глазах народа, чудом; доверие флорентийцев к предсказаниям Савонаролы усилилось. Во главе синьории стоял преданный Савонароле Франческо Валори; народная партия торжествовала. Пользуясь этим, Савонарола задумал нанести решительный удар «беснующимся». Он организовал отряд мальчиков, которые врывались в знатные дома с целью следить за исполнением 10 заповедей, бегали по городу, отбирая игральные карты, кости, светские книги, флейты, духи и тому подобные вещи; потом все это предавалось торжественному сожжению на ранее упомянутом « сожжении суеты».
Светская литература гуманизма и возрождавшаяся классическая древность нашли в лице Савонаролы непримиримого врага; он даже доказывал вред науки вообще. В среде разгульной молодёжи возникло общество (Compagnacci), задавшееся целью убить Савонаролу в праздник Вознесения, но друзья и на этот раз спасли Савонаролу.
Потом «беснующиеся» произвели переполох в церкви во время проповеди Савонаролы, не дав ему закончить речи, а 12 мая 1497 г. папа Александр VI, назвав учение Савонаролы «подозрительным», отлучил его от церкви. Савонарола протестовал; 19 июня появилось его «Послание против лживо испрошенной буллы об отлучении», где он отказывался повиноваться отлучению, «противному христианской любви и заповедям Господним», и заявлял, что несправедливо отлучённый имеет право апеллировать ко Вселенскому собору. В это время Савонарола выпустил в свет своё знаменитое сочинение «Триумф Креста», в котором защищал истины католического вероучения, объяснял догматы и таинства католической церкви.
13 мая 1497 г. папа Александр VI, не критикуемый строптивым монахом, опубликовал указ об отлучении Савонаролы. Проповедник пытался бороться, и его поддерживали многие. Но на свою беду он отправил Карлу VIII письмо, в котором было высказано желание низвергнуть папу. Письмо было перехвачено и попало к Александру VI. Участь Савонаролы была решена.
Джироламо было предложено пройти испытание огнём («суду Божьему»), то есть добровольно взойти на костер, чтобы, чудом оставшись в живых, доказать свою правоту. После долгих колебаний Савонарола отказался. Его сторонники, убежденные в святости своего кумира, отшатнулись от него, в то время как его противники осадили монастырь Сан-Марко. Вынужденный сдаться, Савонарола был брошен в тюрьму и подвергнут пыткам. За время следствия, которое велось около месяца, Савонарола написал в тюрьме два стихотворения в прозе: «О я несчастный» и «Печаль завладела мною». Согласно легенде, Савонарола за несколько часов до смерти начал писать также «Руководство к христианской жизни» на переплёте одной книги, по просьбе тюремщика. 22 мая 1498 ему был вынесен смертный приговор и на следующий день, 23 мая, повешен вместе с двумя последователями – монахами Домеником и Сильвестром. Тела казненных были сожжены. Современники писали, что во время сожжения труп Савонаролы зашевелился, а правая рука поднялась в благословении.
Учение Савонаролы было оправдано Павлом IV, а в XVII веке. В 1875 г. Савонароле поставлен памятник в Ферраре; в то же время, статуя его, как одного из предшественников Реформации, входит в состав памятника Мартину Лютеру в Вормсе.