КЕВИН ДЖАНЯН30 марта 2018 года
Современная нейронаука, несмотря на всю ее сложность, может проследить свои корни непосредственно до серии ручных и бумажных зарисов, представленных лауреатом Нобелевской премии Сантьяго Рамоном и Кахалом в конце 19- го и начале 20- го веков.
Его наблюдения и рисунки раскрывали ранее скрытую композицию мозга, раскрывая тела нейронных клеток и деликатные прогнозы, которые соединяют отдельные нейроны вместе в сложные сети.
Когда он исследовал нервные системы различных организмов под его микроскопом, возник естественный вопрос: что делает человеческий мозг отличным от мозга любого другого вида?
По крайней мере, часть ответа, предположил Рамон-и-Каджал, лежат в определенном классе нейронов, найденных в ослепительном разнообразии форм и моделей связности, и присутствуют в более высоких пропорциях в мозге человека, чем в мозгу других видов. Он окрестил их «бабочками души».
Известные как интернейроны, эти клетки играют важную роль в передаче информации между сенсорными и моторными нейронами и, когда они являются дефектными, связаны с такими заболеваниями, как шизофрения, аутизм и интеллектуальная инвалидность.
Однако, несмотря на более чем столетний опыт, остается неясным, почему интернейроны настолько разнообразны и какие конкретные функции выполняют различные подтипы.
Теперь, в исследовании, опубликованном в выпуске Nature от 22 марта , исследователи из Гарвардской медицинской школы, Нью-Йоркского геноцентра, Нью-Йоркского университета и Большого института Массачусетского технологического института и Гарварда впервые подробно описали, как интернейроны возникают и диверсифицируются в мозге ,
Используя одноячеечный анализ - технологию, которая позволяет ученым отслеживать клеточное поведение по одной клетке за раз - команда прослеживала линию интернейронов от самых ранних состояний предшественников до их зрелых форм у мышей. Исследователи определили ключевые генетические программы, которые определяют судьбу развития интернейронов, а также когда эти программы включены или выключены.
Выводы служат руководством для усилий по прояснению функции интернейрона и могут помочь в разработке новых стратегий лечения расстройств, связанных с их дисфункцией, считают авторы.
«Мы знали более 100 лет назад, что это огромное разнообразие морфологически интересных клеток существует в мозге, но их конкретные индивидуальные роли в функции мозга по-прежнему в значительной степени неясны», - сказал со-старший автор Гордон Фишелл , профессор нейробиологии HMS и профессорско-преподавательский состав член Центра психиатрических исследований Стэнли в Брод.
«Наше исследование представляет собой« дорожную карту »для понимания того, как и когда развиваются различные подтипы интернейронов, давая нам беспрецедентное понимание биологии этих клеток», - сказал он. «Теперь мы можем исследовать свойства интернейрона по мере их появления, разблокировать, как функционируют эти важные клетки и, возможно, даже вмешаться, когда они не могут правильно развиваться при нейропсихиатрическом заболевании».
Происхождение и судьбы
В сотрудничестве с со-старшим автором Rahul Satija , основным преподавателем из Нью-Йоркского геноцентра, Fishell и его коллегами проанализировали области мозга у развивающихся мышей, которые, как известно, содержат клетки-предшественники, которые вызывают интернейроны.
Используя Drop-seq , метод секвенирования с одной ячейкой, созданный исследователями HMS и Broad, команда профилировала экспрессию генов в тысячах отдельных клеток в несколько временных точек.
Этот подход преодолевает серьезное ограничение в прошлых исследованиях, которые могли бы анализировать только среднюю активность смесей многих разных клеток.
В текущем исследовании команда обнаружила, что состояние предшественников всех интернейронов имеет сходные структуры экспрессии генов, несмотря на то, что они происходят в трех отдельных областях мозга и приводят к 14 или более подтипам интернейронов - число, все еще обсуждаемое, поскольку исследователи больше узнают об этих клетках ,
«Зрелые подтипы интернейронов демонстрируют невероятное разнообразие. Их морфология и закономерности связности и активности настолько отличаются друг от друга, но наши результаты показывают, что первые шаги в их созревании удивительно похожи », - сказала Сатиа, которая также является доцентом биологии в Нью-Йоркском университете.
«Они имеют общую траекторию развития на самых ранних стадиях, но семена того, что приведет к их расхождению позже - горстка генов, присутствуют с самого начала», - сказал Сатиха.
По мере того, как они формировали клетки на более поздних стадиях развития, команда наблюдала первоначальное появление четырех интернаронных «кардинальных» классов, которые порождают различные судьбы. Клетки были привержены этим судам даже в раннем эмбрионе. Разрабатывая новую вычислительную стратегию для связывания прекурсоров со взрослыми подтипами, исследователи идентифицировали отдельные гены, которые были включены и выключены, когда клетки начали диверсифицироваться.
Например, они обнаружили, что ген Mef2c- мутации, связанные с болезнью Альцгеймера, шизофренией и неврологическими расстройствами у людей, - это ранний эмбриональный маркер для специфического поднесущего интернейрона, известного как нейроны Pvalb. Когда они удалили Mef2c на животных моделях, нейроны Pvalb не развивались.
Эти ранние гены, вероятно, организуют выполнение последующих генетических подпрограмм, таких как те, которые определяют подтипы интернейрона, когда они мигрируют в разные места в головном мозге, и те, которые помогают формировать уникальные схемы связей с другими типами нейронных клеток, говорят авторы.
Идентификация этих генов и их временная активность теперь предоставляют исследователям конкретные цели для исследования точных функций интернейронов, а также того, как нейроны диверсифицируют в целом, по мнению авторов.
«Одной из целей этого проекта было решение невероятно увлекательного вопроса биологии развития, который заключается в том, как индивидуальные клетки-предшественники решают разные судьбы нейронов», - сказала Сатиха. «В дополнение к этим ранним маркерам расхождений между интернейронами мы обнаружили множество дополнительных генов, которые значительно увеличиваются в выражении, в гораздо большей степени, в более поздние моменты времени».
Сочетание некоторых из этих генов с нейропсихиатрическими заболеваниями обещает обеспечить лучшее понимание этих расстройств и разработку терапевтических стратегий для их лечения, особенно важное понятие, учитывая скудность новых методов лечения, говорят авторы.
За последние 50 лет не было принципиально новых классов нейропсихиатрических препаратов, а только более новых версий старых лекарств, отмечают исследователи.
«Наш репертуар не лучше, чем в 1970-х годах, - сказал Фисхелл.
«Нейропсихиатрические заболевания, вероятно, отражают дисфункцию очень специфических типов клеток. В нашем исследовании дается четкая картина того, какие клетки следует рассматривать, когда мы работаем, чтобы пролить свет на механизмы, лежащие в основе этих расстройств », - сказал Фисхелл. «То, что мы найдем, еще предстоит увидеть, но у нас есть новые, сильные гипотезы, которые мы теперь можем проверить».
В качестве ресурса для исследовательского сообщества данные исследования и программное обеспечение являются открытыми и доступными в Интернете .