Бывший спецназовец Уэйд Уилсон живет в Нью-Йорке и перебивается случайными заработками за различную грязную работу. Он узнает, что болен неизлечимой болезнью, а как раз накануне этого он сделал предложение своей девушке Ванессе, в которую безумно влюблен. Уэйд уходит от нее, чтобы та не видела, как он медленно умирает. В баре своего друга Хорька Уэйд встречает вербовщика, который готов предложить ему весьма сомнительное экспериментальное лечение. Уэйд соглашается на это предложение и вскоре знакомится с мутантом Аяксом и его подручной Ангельской пылью. В своей лаборатории они ставят ужасные опыты над людьми, вводя им в кровь мутагены. В результате Уэйд вылечивается, приобретая суперспособность быстрой регенерации, но при этом его внешность обезображивается.
Уэйд не решается вернуться к Ванессе из-за своего ужасающего внешнего вида и поэтому он берет себе псевдоним «Дэдпул» и приступает к поискам Аякса, чтобы тот все исправил. В течение года он убивает подручных злодея и наконец, выслеживает его. Дэдпул нападает на конвой Аякса и захватывает его в плен, но тому удается уйти из-за внезапно появившихся Людей Икс: Колосса и Сверхзвуковой боеголовки. Они хотят, чтобы Дэдпул примкнул к их команде, но Уэйд слишком одержим своей жаждой мести.
Уэйд узнает, что Аякс похитил Ванессу и держит ее на списанном Хеликэрриере. Он отправляется к Колоссу за помощью и вместе с ним и его ученицей Сверхзвуковой боеголовкой они отправляются спасать Ванессу. Пока Колосс и Сверхзвуковая боеголовка сражаются с Ангельской пылью, Дэдпул с боем пробивается на Хеликэрриер, где вступает в схватку с Аяксом. В результате всего Аякс повержен, а Ванесса прощает Уэйда за то, что тот бросил ее год назад, ничего не объяснив, и даже его новая внешность не смущает девушку. В сцене после титров Дэдпул раскрывает некоторые подробности из предстоящего сиквела картины.